Nepal điều trị cho bệnh nhân đầu tiên bằng liệu pháp CAR-T điều trị ung thư sản xuất trong nước

Thiếu niên được điều trị bằng liệu pháp sản xuất tại Kathmandu

Một bệnh nhân 17 tuổi mắc ung thư máu đã được điều trị bằng liệu pháp tế bào CAR-T đầu tiên do Nepal sản xuất tại Bệnh viện Giảng dạy Đại học Tribhuvan ở Maharajgunj, Kathmandu. Các bác sĩ Anjan Shrestha và Prasun Upadhyay cho biết tình trạng bệnh nhân ổn định, với những dấu hiệu ban đầu đáng khích lệ sau khi được truyền các tế bào miễn dịch đã biến đổi vào ngày 27 tháng 9.

Trung tâm Y học Tái tạo Nepal, còn gọi là CRM Nepal, sản xuất liệu pháp này và cung cấp miễn phí do gia đình bệnh nhân gặp khó khăn về tài chính, đồng thời đây là ca điều trị đầu tiên có ý nghĩa đặc biệt tại nước này. Nhóm điều trị dự kiến theo dõi thiếu niên trong một năm để đánh giá đáp ứng và xác định liệu ung thư đã được loại bỏ hay chưa.

Liệu pháp là kết quả của nhiều năm phát triển trong phòng thí nghiệm, chuẩn bị sản xuất và phối hợp với các chuyên gia bệnh viện. Cục Quản lý Dược Nepal đã phê duyệt sản phẩm CAR-T CD19 sản xuất trong nước để sử dụng lâm sàng vào năm 2026. Sản phẩm được chỉ định điều trị bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp dòng tế bào B và u lympho tế bào B lớn lan tỏa, hai dạng ung thư máu.

Với những bệnh nhân đủ điều kiện, việc sản xuất trong nước mở ra con đường điều trị ngay tại Nepal thay vì phải đến các nước như Ấn Độ hoặc Trung Quốc. Liệu phương án này có trở nên dễ tiếp cận hơn với nhiều gia đình hay không sẽ tùy thuộc vào chi phí, nguồn tài trợ và năng lực triển khai liệu pháp an toàn của các bệnh viện.

Liệu pháp hướng tế bào miễn dịch tấn công ung thư như thế nào

Liệu pháp CAR-T bắt đầu với tế bào T, một loại bạch cầu giúp hệ miễn dịch chống lại các mối đe dọa. Tế bào T của bệnh nhân được thu thập từ máu và biến đổi gen trong phòng thí nghiệm để có thể nhận diện một mục tiêu cụ thể trên tế bào ung thư.

Các tế bào đã biến đổi được nhân lên rồi truyền trở lại cho bệnh nhân. CAR là viết tắt của thụ thể kháng nguyên dạng khảm, một thụ thể được bổ sung giúp tế bào T tìm thấy mục tiêu. Trong sản phẩm của Nepal, mục tiêu đó là CD19, một dấu ấn có trên một số tế bào liên quan đến ung thư máu.

Bác sĩ Shrestha, chuyên gia huyết học và ung thư phụ trách nhóm điều trị tại bệnh viện, cho biết liệu pháp có thể hữu ích khi bệnh tái phát sau hóa trị hoặc khi thuốc không còn hiệu quả. Chẩn đoán ung thư máu cụ thể của thiếu niên chưa được công bố.

Những gì bác sĩ ghi nhận đến nay

Bác sĩ Shrestha và bác sĩ Upadhyay cho biết thiếu niên được chuẩn bị kỹ trước khi truyền và theo dõi chặt chẽ sau đó. CRM Nepal mô tả đáp ứng ban đầu là đáng khích lệ, trong khi nhà khoa học Sanjivan Gautam cho biết số lượng tế bào CAR-T trong máu bệnh nhân tăng lên đầy triển vọng.

Trong năm tới, các bác sĩ sẽ tiếp tục theo dõi bệnh nhân để đánh giá đầy đủ hiệu quả của liệu pháp. Với gia đình, diễn biến trước mắt là được tiếp cận liệu pháp mà trước đây họ có thể phải ra nước ngoài tìm kiếm, đồng thời bệnh nhân tiếp tục được theo dõi tại bệnh viện giảng dạy.

Bản tin tiếng Anh về thông báo của các bác sĩ ghi ngày truyền là 27 tháng 9. Bản tin tiếng Nepal dùng ngày Asoj 11 theo lịch Nepal, chứ không phải ngày 11 tháng 10. Phân biệt rõ hai loại lịch giúp xác định chính xác thời điểm điều trị trong tiến trình phát triển chương trình.

Từ sáng kiến năm 2022 đến ca truyền đầu tiên

Gautam, một nhà miễn dịch học người Nepal làm việc tại Mỹ, đã tham gia sáng kiến này từ năm 2022. CRM Nepal ghi nhận đóng góp của một nhóm rộng hơn, gồm Giáo sư Om Kurmi, bác sĩ Sudhanshu KC, nhà di truyền học Balaram Gautam, Luca Gattinoni và bác sĩ Dilip Sharma.

Gattinoni, giáo sư kiêm giám đốc Phân ban Điều biến Chức năng Tế bào Miễn dịch và điều phối viên dự án tại T-FITNESS, nhớ lại chuyến thăm Nepal dự một hội nghị quốc tế ba năm trước khi công bố ca điều trị. Trong bài đăng trên LinkedIn, ông chúc mừng Gautam, người từng là nghiên cứu viên sau tiến sĩ của ông, cùng CRM Nepal và nhóm bệnh viện.

Được hỗ trợ nỗ lực này ngay từ đầu là một vinh dự.

Các mốc chính của chương trình cho thấy quá trình chuyển từ tập hợp chuyên môn đến điều trị bệnh nhân:

• 2022: Gautam bắt đầu đóng góp cho sáng kiến phát triển liệu pháp.
• 2023: Hội nghị kéo dài hai ngày tại Kathmandu quy tụ các bác sĩ lâm sàng, nhà khoa học, cơ quan quản lý và quan chức chính phủ để thảo luận về liệu pháp tế bào.
• Phát triển trong phòng thí nghiệm: CRM Nepal thử nghiệm năng lực sản xuất trong nước bằng tế bào T từ người hiến khỏe mạnh.
• 2026: Cục Quản lý Dược phê duyệt sản phẩm CAR-T CD19 để sử dụng lâm sàng; thông tin phê duyệt được công bố trước ngày 7 tháng 3.
• Ngày 27 tháng 9: Bệnh nhân đầu tiên được điều trị bằng liệu pháp sản xuất trong nước tại Bệnh viện Giảng dạy Đại học Tribhuvan.

Sau khi được phê duyệt, giai đoạn tiếp theo của chương trình là triển khai lâm sàng, phối hợp với các bác sĩ trên khắp Nepal. Ca truyền đầu tiên đánh dấu bước khởi đầu cụ thể cho nỗ lực này.

Kết quả nghiên cứu trong phòng thí nghiệm

Bài báo khoa học Liệu pháp tế bào CAR-T tại các nước đang phát triển: chúng ta nên chờ bao lâu?, đăng trên Tạp chí Liệu pháp Miễn dịch Ung thư, trình bày quá trình chuẩn bị khoa học đằng sau chương trình của Nepal. Bài viết mô tả một nghiên cứu khả thi nhằm đánh giá liệu các phòng thí nghiệm trong nước có thể sản xuất tế bào này hay không.

Các nhà nghiên cứu sử dụng tế bào T từ người hiến khỏe mạnh và sản xuất ba lô. Cả ba đều đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn sản xuất. Tỷ lệ tế bào trong sản phẩm có thụ thể CAR được bổ sung dao động từ 25% đến 58%; các nhà nghiên cứu gọi chỉ số này là tỷ lệ dương tính CAR.

Các tế bào được sản xuất đã tiêu diệt tế bào mang CD19 trong thử nghiệm phòng thí nghiệm và giải phóng các protein truyền tín hiệu miễn dịch, trong đó có interferon-gamma. Các nhà nghiên cứu cũng ghi nhận mức độ nhân lên của tế bào và hiệu lực sản phẩm tương tự nhau giữa những người hiến. Nói đơn giản, phòng thí nghiệm có thể tạo ra các tế bào đã biến đổi, có khả năng nhân lên và tấn công mục tiêu dự định.

Nghiên cứu sử dụng vật liệu có nguồn gốc từ Nepal và nước ngoài. Các mặt hàng nhập từ Ấn Độ gồm vật liệu nuôi cấy tế bào, interleukin-2 và hạt hoạt hóa, trong khi kháng thể và vật liệu dùng để biến đổi gen đến từ Mỹ. Nghiên cứu đã thiết lập nền tảng sản xuất khả thi trước khi chuyển sang điều trị bệnh nhân.

Sản xuất trong nước vẫn phụ thuộc vào chuỗi cung ứng rộng hơn

Trong bài báo khoa học, CRM Nepal mô tả kế hoạch xây dựng một hệ thống sản xuất và phân phối tập trung tại Kathmandu. Theo mô hình này, bệnh viện thu thập tế bào của bệnh nhân bằng phương pháp gạn tách bạch cầu, một thủ thuật tách một số loại bạch cầu khỏi máu. Sau đó, các tế bào được chuyển đến trung tâm sản xuất.

Trung tâm biến đổi và nuôi tăng sinh tế bào theo quy trình chuẩn, rồi gửi thành phẩm trở lại bệnh viện để truyền cho bệnh nhân. Các nhóm bệnh viện vẫn chịu trách nhiệm thực hiện điều trị, chăm sóc bệnh nhân và theo dõi đáp ứng.

Vào thời điểm nghiên cứu, CRM Nepal đang xây dựng hai cơ sở được thiết kế để đáp ứng các tiêu chuẩn Thực hành Sản xuất Tốt. Các tiêu chuẩn này quy định cách sản xuất sản phẩm y tế, với những quy trình nhằm bảo đảm hoạt động sản xuất nhất quán và kiểm soát nhiễm bẩn.

Do đó, sản xuất tại Nepal không chỉ đơn thuần là có phòng thí nghiệm đủ khả năng biến đổi tế bào. Quy trình đòi hỏi sự phối hợp giữa thu thập, vận chuyển, sản xuất, kiểm nghiệm và chăm sóc tại bệnh viện. Vật liệu nhập khẩu vẫn là một phần của quy trình, ngay cả khi liệu pháp thành phẩm được sản xuất trong nước.

Ca điều trị đầu tiên miễn phí, nhưng chi phí vẫn là thách thức lớn

Quyết định cung cấp miễn phí tế bào cho bệnh nhân đầu tiên của CRM Nepal đã loại bỏ một rào cản tài chính lớn đối với gia đình này. Tuy nhiên, nghiên cứu khoa học trước đó ước tính chi phí chương trình dự kiến vào khoảng 40.000 USD mỗi bệnh nhân.

Các nhà nghiên cứu cho biết phần lớn khoản chi phí ước tính đến từ thuốc thử nhập khẩu, là những vật liệu dùng để nuôi cấy, biến đổi và kiểm nghiệm tế bào. Nguồn cung dự kiến đến từ các nước phát triển, cũng như Trung Quốc và Ấn Độ. Nghiên cứu cho biết chi phí sản xuất chính xác sẽ được xác định gần thời điểm bắt đầu sản xuất lâm sàng.

CRM Nepal đề xuất vận hành hoạt động sản xuất theo mô hình phi lợi nhuận, với sự hỗ trợ của chính phủ, bệnh viện, tổ chức tư nhân và trung tâm học thuật. Theo phương án này, nguồn tài trợ cũng là yếu tố then chốt bên cạnh năng lực sản xuất để mở rộng khả năng tiếp cận.

Các gia đình trước đây phải cân nhắc điều trị ở nước ngoài có thể có thêm lựa chọn gần nhà, giảm nhu cầu đi lại quốc tế và sắp xếp chăm sóc tại một quốc gia khác. Tuy nhiên, mức chi phí dự kiến 40.000 USD vẫn khiến hỗ trợ tài chính trở thành mối quan tâm lớn với bệnh nhân có điều kiện hạn chế.

Vì sao cần theo dõi chuyên khoa trong quá trình điều trị

Liệu pháp CAR-T có thể gây ra phản ứng nghiêm trọng vì các tế bào miễn dịch đã biến đổi được kích hoạt bên trong cơ thể. Trong tài liệu khoa học, CRM Nepal nêu kế hoạch đào tạo điều dưỡng và bác sĩ hồi sức tích cực nhận biết, xử trí các vấn đề này theo những phác đồ đã được thiết lập.

Một nguy cơ là hội chứng giải phóng cytokine, phản ứng viêm có thể xảy ra khi tế bào miễn dịch được kích hoạt giải phóng lượng lớn protein truyền tín hiệu. Phương án xử trí dự kiến gồm tocilizumab và corticosteroid, các thuốc được dùng để giảm phản ứng viêm.

Một nguy cơ khác là phản ứng thần kinh có tên hội chứng độc tính thần kinh liên quan đến tế bào miễn dịch hiệu ứng. Chương trình đề ra việc theo dõi sát các triệu chứng thần kinh và sử dụng corticosteroid khi cần. Chương trình cũng dự kiến điều trị hỗ trợ tình trạng giảm số lượng tế bào máu, bao gồm dùng yếu tố tăng trưởng và truyền máu.

Công tác chuẩn bị còn bao gồm quy trình nhập khoa hồi sức tích cực, kiểm tra các dấu hiệu sinh tồn và đánh giá liên tục tình trạng bệnh nhân. Tại Bệnh viện Giảng dạy Đại học Tribhuvan, việc theo dõi đặc biệt thiếu niên là một phần của quá trình điều trị lâm sàng đi kèm với truyền tế bào, chứ không phải bước cuối tùy chọn.

Kinh nghiệm của Nepal mang lại điều gì cho các nước khác

Gattinoni mô tả ca điều trị đầu tiên là thành tựu có ý nghĩa vượt ra ngoài Nepal. Thông điệp của ông kết nối chương trình trong nước với thách thức rộng hơn: đưa dịch vụ chăm sóc ung thư tiên tiến đến các nước có nguồn lực hạn chế hơn.

Nepal giờ đây có thể trở thành hình mẫu cho các quốc gia thu nhập thấp và trung bình khác đang tìm cách đưa liệu pháp CAR-T đến với bệnh nhân.

Nghiên cứu khoa học nêu những bài học thực tiễn đằng sau mục tiêu này: sớm quy tụ các nhà khoa học, bác sĩ lâm sàng và cơ quan quản lý; xây dựng năng lực sản xuất; bảo đảm tiếp cận các vật liệu thiết yếu; và đào tạo nhân viên chăm sóc bệnh nhân. Hội nghị tại Kathmandu năm 2023 đã cùng lúc bàn về các nhiệm vụ này, bao gồm vấn đề quản lý và hợp tác quốc tế.

Bác sĩ Bishnudatta Poudel, chuyên gia ung thư cấp cao, cũng hoan nghênh thành tựu sản xuất trong nước.

"Tôi rất kinh ngạc. Sản xuất tế bào CAR-T tại Nepal là bước đột phá lớn trong điều trị ung thư", bác sĩ Bishnudatta Poudel nói.

Nepal hiện đã tích lũy kinh nghiệm trong sản xuất tại phòng thí nghiệm, phê duyệt quản lý và thực hiện ca truyền đầu tiên tại bệnh viện. Để biến ca điều trị đầu tiên thành dịch vụ dành cho nhiều bệnh nhân hơn, các khâu này cần được vận hành lặp lại ổn định, với nguồn tài trợ đáng tin cậy và hoạt động theo dõi lâm sàng lâu dài.

Điểm chính

• Một bệnh nhân 17 tuổi mắc ung thư máu đã được điều trị bằng liệu pháp CAR-T đầu tiên do Nepal sản xuất tại Bệnh viện Giảng dạy Đại học Tribhuvan.
• Các bác sĩ cho biết bệnh nhân được truyền tế bào vào ngày 27 tháng 9, tình trạng ổn định và có những dấu hiệu ban đầu đáng khích lệ.
• Bệnh nhân sẽ được theo dõi trong một năm để đánh giá đầy đủ hiệu quả điều trị.
• Cục Quản lý Dược Nepal đã phê duyệt sản phẩm CAR-T CD19 của CRM Nepal để sử dụng lâm sàng vào năm 2026.
• Cả ba sản phẩm trong nghiên cứu khả thi trước đó tại phòng thí nghiệm đều đáp ứng các tiêu chuẩn sản xuất.
• Ca điều trị đầu tiên được cung cấp miễn phí, trong khi ước tính trước đó của chương trình đưa chi phí lên khoảng 40.000 USD mỗi bệnh nhân.
• Mở rộng khả năng tiếp cận đòi hỏi năng lực sản xuất, dịch vụ chăm sóc chuyên khoa tại bệnh viện, nguồn vật tư nhập khẩu và hỗ trợ tài chính.