Hội đồng Nhật Bản ủng hộ cấp phép đầy đủ cho liệu pháp điều trị chấn thương tủy sống Stemirac

Quyết định ngày 15 tháng 10 thúc đẩy liệu pháp được phê duyệt lần đầu vào năm 2018

Ngày 15 tháng 10, hội đồng tư vấn của Bộ Y tế Nhật Bản ủng hộ cấp phép lưu hành đầy đủ cho Stemirac, liệu pháp điều trị chấn thương tủy sống của Nipro, thúc đẩy một sản phẩm đã được đưa vào sử dụng lâm sàng theo diện phê duyệt có điều kiện kéo dài bảy năm. Hội đồng chấp nhận bằng chứng mới về hiệu quả và các khía cạnh khác của liệu pháp, mở đường cho quyết định chính thức của bộ trưởng y tế.

Stemirac sử dụng tế bào lấy từ tủy xương của chính bệnh nhân, được nuôi cấy bên ngoài cơ thể rồi truyền trở lại qua đường tĩnh mạch. Nipro phát triển liệu pháp này cùng các nhà nghiên cứu tại Đại học Y Sapporo, trong đó có Giáo sư Osamu Honmou. Liệu pháp nhằm cải thiện các triệu chứng thần kinh và chức năng thể chất sau chấn thương tủy sống do tai nạn.

Hội đồng mô tả Stemirac là sản phẩm y học tái tạo đầu tiên tại Nhật Bản chuyển từ diện phê duyệt có điều kiện, giới hạn thời gian sang hướng được cấp phép đầy đủ. Với bệnh nhân, ý nghĩa trước mắt là triển vọng một liệu pháp vượt khỏi khuôn khổ quản lý tạm thời. Stemirac vốn đã được cung cấp theo khuôn khổ này và được bảo hiểm y tế Nhật Bản chi trả.

Việc ủng hộ ngày 15 tháng 10 là một bước tư vấn; dự kiến sau đó bộ trưởng sẽ cấp phép. Thông tin công bố không nêu năm diễn ra cuộc họp, ngày ra quyết định cuối cùng của bộ trưởng hay các kết quả định lượng của đợt đánh giá mới. Dù vậy, lịch sử quản lý và kết quả nghiên cứu đã công bố cho thấy vì sao quyết định này đáng chú ý: ban đầu Nhật Bản cho phép bệnh nhân tiếp cận liệu pháp, đồng thời yêu cầu Nipro thu thập bằng chứng vững chắc hơn trong quá trình sử dụng lâm sàng.

Những yêu cầu của Nhật Bản trước khi cho phép tiếp cận sớm

Báo cáo thảo luận năm 2018 của Bộ Y tế, Lao động và Phúc lợi ghi nhận quyết định của một ủy ban ngày 21 tháng 11 năm 2018, khuyến nghị phê duyệt có điều kiện trong bảy năm. Cơ quan Dược phẩm và Thiết bị Y tế, hay PMDA, kết luận rằng Stemirac được kỳ vọng mang lại một số lợi ích và có độ an toàn chấp nhận được so với lợi ích dự kiến đó.

PMDA cũng yêu cầu đánh giá thêm do bằng chứng lâm sàng còn hạn chế. Khuôn khổ phê duyệt này, áp dụng theo Điều 23-26 của luật Nhật Bản về dược phẩm và thiết bị y tế, cho phép bắt đầu điều trị trong khi nhà sản xuất thu thập bằng chứng để nộp hồ sơ xin phê duyệt sau này.

Việc cho phép tiếp cận đi kèm hai điều kiện trọng yếu. Bệnh nhân phải được điều trị bởi bác sĩ chuyên khoa chấn thương tủy sống có kinh nghiệm tại cơ sở đủ khả năng xử trí cấp cứu, đồng thời mọi bệnh nhân được điều trị phải được đưa vào đợt đánh giá bắt buộc trước khi nộp lại hồ sơ.

Các mốc chính cho thấy liệu pháp đã đi từ đơn đăng ký ban đầu đến sự ủng hộ mới nhất của hội đồng như thế nào:

• Ngày 29 tháng 6 năm 2018: Nipro nộp đơn đăng ký cấp phép lưu hành lần đầu.
• Ngày 21 tháng 11 năm 2018: Ủy ban của bộ khuyến nghị phê duyệt có điều kiện với thời hạn bảy năm.
• Ngày 28 tháng 12 năm 2018: Cấp phép lưu hành có điều kiện.
• Ngày 20 tháng 2 năm 2019: Bộ công bố dự thảo hướng dẫn về lựa chọn bệnh nhân, điều trị và yêu cầu đối với cơ sở.
• Ngày 20 tháng 1 năm 2020: Có kiến nghị gửi bộ trưởng y tế, yêu cầu thu hồi giấy phép và đưa liệu pháp trở lại thử nghiệm lâm sàng.
• Ngày 15 tháng 10: Hội đồng của bộ ủng hộ cấp phép đầy đủ; dự kiến bộ trưởng sẽ cấp phép sau đó.

Cách sử dụng tế bào từ tủy xương của bệnh nhân

Stemirac chứa tế bào gốc trung mô, thường được viết tắt là MSC. Các tế bào này có thể giải phóng những chất tác động đến tình trạng viêm và hỗ trợ các tế bào khác. Từ “tự thân” trong mô tả sản phẩm có nghĩa là tế bào được lấy từ chính người nhận điều trị.

Quy trình sản xuất của Nipro bắt đầu bằng việc lấy dịch tủy xương và máu ngoại vi. Sau đó, các tế bào được nuôi cấy và nhân lên bên ngoài cơ thể. Phương pháp được phê duyệt ban đầu quy định truyền tĩnh mạch liều từ 50 triệu đến 200 triệu tế bào, nhưng không vượt quá liều tối đa tính theo trọng lượng cơ thể.

Cơ chế tác động được đề xuất gồm một số quá trình. Tế bào có thể tập trung gần mô tủy sống bị tổn thương, giải phóng các chất giúp bảo vệ thần kinh và điều hòa tình trạng viêm. Hướng dẫn của bộ cũng nêu khả năng tế bào góp phần phát triển thành tế bào của hệ thần kinh. Các tác động này nhằm hạn chế tổn thương thêm và hỗ trợ phục hồi.

Các thí nghiệm trên động vật được PMDA xem xét giúp giải thích cách tế bào truyền vào tĩnh mạch có thể đến tủy sống. Trong một thí nghiệm trên chuột, tế bào được đánh dấu có thể quan sát thấy tại và xung quanh vùng tổn thương một tuần sau khi truyền. Một thí nghiệm khác phát hiện khoảng 5,5% số MSC của chuột được truyền tại vị trí tổn thương. PMDA chấp nhận giải thích của nhà sản xuất về cách tế bào di chuyển trong cơ thể, đồng thời lưu ý cơ chế chính xác khiến chúng tập trung đến vùng tổn thương vẫn chưa rõ.

Điều gì xảy ra ở 13 bệnh nhân ban đầu

Dự thảo hướng dẫn sử dụng tối ưu của bộ, được trình bày ngày 20 tháng 2 năm 2019, mô tả nghiên cứu giai đoạn II làm căn cứ cho phê duyệt ban đầu. Nghiên cứu gồm 13 người trưởng thành tại một trung tâm y tế, tuổi trung vị là 54, trong khoảng từ 21 đến 66. Tất cả đều bị chấn thương tủy sống cổ, tức đoạn tủy sống ở vùng cổ.

Ban đầu có 17 người đăng ký tham gia; 13 người đáp ứng các yêu cầu tiếp theo và được điều trị. Đây là nghiên cứu nhãn mở, nghĩa là bệnh nhân và bác sĩ đều biết phương pháp điều trị được sử dụng. Nghiên cứu cũng không có nhóm đối chứng chỉ được điều trị tiêu chuẩn.

Tiêu chí chính là cải thiện ít nhất một bậc trên Thang phân loại tổn thương của Hiệp hội Chấn thương Tủy sống Hoa Kỳ, hay AIS, vào khoảng ngày thứ 220 sau chấn thương, so với đánh giá ngay trước khi điều trị. Có 12 trong số 13 bệnh nhân cải thiện ít nhất một bậc, tương đương 92,3%.

Số bệnh nhân ở mỗi nhóm ban đầu khá ít: sáu người ở mức AIS A, hai người ở mức B và năm người ở mức C. Năm trong sáu bệnh nhân ban đầu ở mức A cải thiện ít nhất một bậc; cả hai bệnh nhân ở mức B và cả năm bệnh nhân ở mức C cũng đạt kết quả này. Ba trong số 13 bệnh nhân, tương đương 23,1%, cải thiện ít nhất hai bậc.

PMDA đánh giá các kết quả này đủ hứa hẹn để hỗ trợ việc cho phép tiếp cận có điều kiện. Tuy nhiên, cơ quan này cũng xác định quá trình hồi phục tự nhiên và phục hồi chức năng có thể góp phần cải thiện, đồng thời yêu cầu so sánh với bệnh nhân được điều trị tiêu chuẩn.

Vì sao cải thiện bậc tổn thương có thể mang ý nghĩa khác nhau

Các mức AIS mô tả khả năng vận động và cảm giác còn lại sau chấn thương tủy sống. Mức A là nặng nhất, không còn chức năng vận động hoặc cảm giác ở các đoạn thấp nhất của tủy cùng. Mức B là còn cảm giác nhưng không có chức năng vận động cần thiết để được xếp vào nhóm tổn thương vận động không hoàn toàn. Mức C và D tương ứng với khả năng vận động còn lại tăng dần, trong khi mức E cho thấy kết quả bình thường theo thang này.

Do đó, chuyển từ A lên B có thể thể hiện sự phục hồi cảm giác. Chuyển từ A lên C bao gồm cả sự phục hồi chức năng vận động. PMDA tính đến khác biệt này khi thiết kế đợt đánh giá sau đó: với bệnh nhân ban đầu ở mức A, cơ quan này chọn cải thiện ít nhất hai bậc làm kết quả chính.

Mức độ tự lập trong sinh hoạt hằng ngày được đánh giá riêng bằng Thang đo Độc lập Tủy sống, gọi là SCIM-III. Thang này chấm tối đa 100 điểm trên các lĩnh vực tự chăm sóc, hô hấp, quản lý bàng quang và ruột, và khả năng vận động. Những hoạt động này liên quan trực tiếp đến mức độ hỗ trợ mà một người cần.

Thử nghiệm ban đầu ghi nhận SCIM-III tăng trung bình 27,2 điểm ở cả 13 bệnh nhân. Kết quả khác biệt đáng kể tùy theo mức độ nặng ban đầu: mức tăng trung bình là 3,3 điểm ở bệnh nhân nhóm A, 9,5 điểm ở nhóm B và 62,8 điểm ở nhóm C. PMDA báo cáo 12 bệnh nhân cải thiện theo thang đo này; một bệnh nhân ban đầu ở mức A không cải thiện theo AIS lẫn SCIM-III.

Sự khác biệt giữa các thang đo định hình nội dung đánh giá tiếp theo của cơ quan quản lý. PMDA yêu cầu vừa đánh giá thần kinh, vừa đo lường chức năng sinh hoạt hằng ngày, để xem xét cải thiện trên thang tổn thương cùng với những thay đổi về khả năng tự lập trong thực tế.

Thiết kế so sánh trong đợt đánh giá sau

Phần giải thích về phê duyệt có điều kiện của Nipro mô tả một khảo sát so sánh những người được điều trị bằng Stemirac với những người đủ điều kiện nhưng không được điều trị. Nhà sản xuất cho biết khảo sát này nhằm kiểm tra hiệu quả và độ an toàn trước khi xin cấp phép đầy đủ. Trang này mô tả giai đoạn phê duyệt có điều kiện, chứ không thông báo quyết định ngày 15 tháng 10.

Các kết quả chính tập trung vào bệnh nhân từ 20 đến 70 tuổi bị chấn thương tủy sống cổ do tai nạn. Với người ban đầu ở mức AIS A, khảo sát đo tỷ lệ cải thiện ít nhất hai bậc. Với bệnh nhân ban đầu ở mức B hoặc C, khảo sát đo tỷ lệ cải thiện ít nhất một bậc.

Khảo sát so sánh kết quả từ lần đánh giá ở tuần thứ sáu đến tuần thứ tám sau chấn thương với lần đánh giá vào khoảng ngày thứ 180, cho phép chênh lệch 30 ngày trước hoặc sau mốc này. Điều đó khác với lần đánh giá chính của thử nghiệm ban đầu, được thực hiện vào khoảng ngày thứ 220. Vì vậy, thiết kế sau này có mốc ban đầu, thời gian theo dõi và nhóm mức độ nặng riêng.

Ban đầu, PMDA cho rằng thử nghiệm ngẫu nhiên, trong đó các nhóm điều trị được phân bổ ngẫu nhiên, sẽ phù hợp hơn. Việc phân nhóm ngẫu nhiên giúp tạo ra các nhóm có đặc điểm ban đầu tương đồng. Sau khi Stemirac được đưa vào sử dụng, cơ quan này chấp nhận phương án thực tế hơn là so sánh tiến cứu với bệnh nhân đủ điều kiện nhưng không được điều trị, đồng thời yêu cầu nỗ lực bảo đảm các nhóm tương đồng và việc đánh giá khách quan.

Vì sao việc phê duyệt vấp phải chỉ trích

Tháng 1 năm 2020, một kiến nghị gửi Bộ trưởng Y tế khi đó là Katsunobu Kato yêu cầu thu hồi phê duyệt có điều kiện đối với Stemirac và đưa sản phẩm trở lại thử nghiệm lâm sàng. Kiến nghị cho rằng 13 bệnh nhân và việc không có nhóm đối chứng khiến người ta khó xác định mức đóng góp của liệu pháp, quá trình hồi phục tự nhiên và phục hồi chức năng.

Kiến nghị cũng phản bác nhận định rằng bệnh nhân được xếp loại AIS A khó có khả năng hồi phục đáng kể. Văn bản dẫn nghiên cứu ghi nhận cải thiện khi điều trị tiêu chuẩn và đề nghị siết chặt quy định của hệ thống phê duyệt có điều kiện, trong đó có tăng tính minh bạch và hạn chế gia hạn thời hạn.

Bác sĩ phẫu thuật chỉnh hình Hiroshi Kawaguchi đề cập lại vấn đề này trong một bài phân tích công bố tháng 1 năm 2026, được đăng trực tuyến ngày 7 tháng 1. Ông thảo luận về thiết kế thử nghiệm, đánh giá kết quả và rủi ro của điều trị thương mại được bảo hiểm công chi trả khi chưa tích lũy đủ bằng chứng vững chắc.

Bài viết của Kawaguchi phản ánh tranh luận kéo dài về tốc độ mở rộng cơ hội tiếp cận cho bệnh nhân và mức độ thuyết phục cần có khi đo lường lợi ích. Quyết định ban đầu của PMDA cho phép tiếp cận sớm nhưng bắt buộc theo dõi; những ý kiến chỉ trích yêu cầu bằng chứng so sánh mạnh hơn trước khi đưa liệu pháp vào sử dụng thương mại. Để hiểu tiến trình quản lý của liệu pháp, kết quả theo dõi đó là trọng tâm sau khi hội đồng ủng hộ ngày 15 tháng 10.

Đối tượng mà liệu pháp hướng đến

Chỉ định được phê duyệt ban đầu áp dụng cho bệnh nhân chấn thương tủy sống do tai nạn được đánh giá ở mức AIS A, B hoặc C. PMDA giới hạn chỉ định ở chấn thương do tai nạn vì thử nghiệm chỉ có nhóm bệnh nhân này. Nghiên cứu ban đầu cũng không có dữ liệu về bệnh nhân ở mức AIS D.

Dự thảo hướng dẫn năm 2019 khuyến nghị ban đầu tập trung điều trị cho bệnh nhân AIS A, viện dẫn năng lực sản xuất hạn chế và đánh giá về lợi ích ở nhóm này. Lịch lấy mẫu yêu cầu chọc hút tủy xương trong vòng 31 ngày sau chấn thương, tùy theo tình trạng bệnh nhân, sau đó truyền tế bào ngay khi hoàn tất sản xuất.

Với các gia đình, những yêu cầu này đồng nghĩa việc đánh giá, lấy mẫu, sản xuất và chuyển viện cần được phối hợp sớm sau chấn thương. Trong thử nghiệm ban đầu, việc truyền tế bào thực tế diễn ra từ ngày thứ 43 đến ngày thứ 54 sau chấn thương. Lộ trình điều trị cũng bao gồm phục hồi chức năng và sắp xếp việc tiếp tục chăm sóc sau khi chuyển viện.

Nhu cầu tại Nhật Bản rất lớn. Trong đợt đánh giá năm 2018, PMDA dẫn số liệu ít nhất 100.000 người đang sống chung với chấn thương tủy sống và khoảng 5.000 bệnh nhân mới mỗi năm; các ước tính sau này đi kèm tin phê duyệt cho biết mỗi năm có khoảng 6.000 ca chấn thương và hơn 200.000 người đang sống với di chứng lâu dài. Các tiêu chí đủ điều kiện và lịch lấy mẫu sớm quyết định những bệnh nhân nào có thể bước vào lộ trình điều trị.

Nội dung theo dõi an toàn

Nghiên cứu ban đầu không ghi nhận ca tử vong hay biến cố bất lợi nghiêm trọng nào khác. Hai bệnh nhân bị thiếu máu do lấy máu, một người bị đau tại vị trí chọc hút tủy xương. PMDA mô tả những biến cố này là không nghiêm trọng và yêu cầu tiếp tục thu thập thông tin an toàn.

Dự thảo hướng dẫn của bộ mô tả việc lấy khoảng 50 ml dịch tủy xương và tổng cộng 960 ml máu ngoại vi trong giai đoạn chuẩn bị sản xuất. Hướng dẫn cảnh báo quy trình lấy máu có thể đặc biệt nặng nề với trẻ em, người có trọng lượng cơ thể thấp và bệnh nhân vốn đã bị thiếu máu. Thử nghiệm ban đầu chỉ gồm người trưởng thành.

Bệnh viện phải có cơ sở lấy mẫu bảo đảm vệ sinh, khả năng chăm sóc tích cực, phương án phục hồi chức năng và năng lực xử trí nhanh các biến chứng. Hướng dẫn yêu cầu theo dõi hô hấp và các dấu hiệu sinh tồn trong và sau khi truyền, do các sản phẩm tế bào truyền tĩnh mạch có thể gây rủi ro như hình thành cục máu đông và tắc mạch máu phổi. Hướng dẫn cũng đề cập nguy cơ phản ứng dị ứng và nhiễm trùng.

Việc Stemirac tiến tới được cấp phép đầy đủ đánh dấu bước tiến trong quy trình quản lý được thiết lập năm 2018. Với bệnh nhân và bác sĩ, những ưu tiên thiết thực vẫn là đánh giá bởi chuyên gia, giải thích rõ lợi ích và rủi ro dự kiến, phối hợp phục hồi chức năng và tiếp tục chú trọng các kết quả về chức năng.

Điểm chính

• Ngày 15 tháng 10, hội đồng của Bộ Y tế Nhật Bản ủng hộ cấp phép đầy đủ cho Stemirac; dự kiến bộ trưởng sẽ cấp phép sau đó.
• Nipro và Đại học Y Sapporo phát triển liệu pháp sử dụng tế bào từ chính tủy xương của mỗi bệnh nhân.
• Nhật Bản ban đầu cấp phép có điều kiện vào tháng 12 năm 2018 với thời hạn bảy năm và yêu cầu theo dõi bắt buộc.
• Trong nghiên cứu ban đầu, 12 trong số 13 người trưởng thành cải thiện ít nhất một bậc AIS; ba người cải thiện ít nhất hai bậc.
• Đợt đánh giá sau so sánh bệnh nhân được điều trị với bệnh nhân đủ điều kiện nhưng không được điều trị, và áp dụng các tiêu chí khác nhau tùy mức độ nặng của chấn thương.
• Chỉ định ban đầu áp dụng cho chấn thương tủy sống do tai nạn, được đánh giá ở mức AIS A, B hoặc C; việc điều trị phải được thực hiện tại cơ sở chuyên khoa có đủ trang thiết bị.