Bốn bệnh nhân không xuất hiện khối u liên quan đến mảnh ghép trong tối đa bốn năm sau điều trị tủy sống bằng iPSC

Bốn bệnh nhân, theo dõi an toàn từ hai đến bốn năm

Bốn nam giới bị chấn thương tủy sống cổ nghiêm trọng không xuất hiện khối u hoặc biến cố bất lợi nào được cho là do tế bào tiền thân thần kinh được cấy ghép trong thời gian theo dõi từ hai đến bốn năm của một nghiên cứu lâm sàng tại Nhật Bản. Mỗi bệnh nhân được tiêm 2 triệu tế bào tạo ra từ tế bào gốc đa năng cảm ứng, hay iPSC, vào vùng tủy sống bị tổn thương. Sau đó, hai người chuyển từ mức độ tổn thương tủy sống nghiêm trọng nhất sang các mức cho thấy một phần khả năng vận động bên dưới vị trí chấn thương đã hồi phục.

Các phát hiện được công bố ngày 21 tháng 7 năm 2026 trên nghiên cứu của Nature Medicine, cho thấy quy trình này có thể được thực hiện với mức độ an toàn chấp nhận được ở một nhóm nhỏ được tuyển chọn kỹ lưỡng. Tuy nhiên, kết quả không chứng minh các tế bào đã gây ra những cải thiện đó. Thử nghiệm chỉ có bốn người tham gia, không có nhóm đối chứng được phân ngẫu nhiên và không trực tiếp chứng minh các tế bào cấy ghép sống sót hoặc trở thành những thành phần hoạt động của tủy sống.

Bệnh viện Đại học Keio và Trung tâm Y tế Murayama tiến hành nghiên cứu trên những bệnh nhân được điều trị trong giai đoạn bán cấp, tức những tuần ngay sau chấn thương. Đây là ca cấy ghép tế bào gốc/tiền thân thần kinh có nguồn gốc từ iPSC đầu tiên trên lâm sàng vào tủy sống bị tổn thương ở người. Mục tiêu chính của nghiên cứu là đánh giá độ an toàn, còn khả năng phục hồi thần kinh được xem là kết quả thăm dò.

Sự phân biệt này rất quan trọng: ngăn tế bào tăng sinh bất thường là bước cần thiết để hướng tới một phương pháp điều trị tiềm năng, trong khi muốn chứng minh cấy ghép phục hồi chức năng thì cần thử nghiệm thêm. Kết quả ủng hộ việc tiếp tục đánh giá lâm sàng, chứ không phải kết luận rằng đã có liệu pháp hiệu quả để sử dụng thường quy.

Những ai được cấy ghép?

Bảy người được sàng lọc từ tháng 12 năm 2021 đến tháng 11 năm 2023, trong đó bốn người đáp ứng tiêu chí cấy ghép. Cả bốn đều là nam giới, từ 26 đến 66 tuổi, bị chấn thương ở các đốt sống cổ C4 đến C6. Tình trạng của mỗi người đều thuộc mức A theo Thang phân loại tổn thương của Hiệp hội Chấn thương Tủy sống Hoa Kỳ (AIS), còn gọi là AIS A, và được xác nhận lại vào ngày cấy ghép.

AIS A nghĩa là xét nghiệm không phát hiện chức năng cảm giác hoặc vận động ở các đoạn cùng thấp nhất được dùng để phân loại chấn thương tủy sống. Mức này mô tả một chấn thương hoàn toàn về mặt lâm sàng, nhưng không nhất thiết có nghĩa tủy sống đã bị đứt lìa về mặt thể chất. Đề cương đăng ký loại trừ các trường hợp tủy sống bị đứt hoàn toàn hoặc tổn thương ở nhiều vị trí.

Đề cương cho phép tuyển bệnh nhân có chấn thương trong phạm vi rộng hơn, từ C3/C4 ở cổ đến T10 ở vùng ngực, đồng thời chấp nhận cả nam và nữ từ 18 tuổi trở lên. Vì vậy, nhóm tham gia thực tế hẹp hơn so với tiêu chí đủ điều kiện. Kết quả ở bốn nam giới này không thể xác lập mức độ an toàn hoặc lợi ích cho mọi dạng chấn thương tủy sống.

Bệnh nhân cũng cần có tình trạng thần kinh ổn định và đủ khả năng trải qua phẫu thuật, dùng thuốc ức chế miễn dịch và được đánh giá nhiều lần. Nhiễm trùng đang hoạt động, rối loạn chức năng cơ quan nghiêm trọng và các vấn đề hô hấp nặng là một số lý do khiến bệnh nhân bị loại. Sau khi được ổn định cột sống tại các bệnh viện cấp cứu, những người đủ điều kiện được chuyển đến Bệnh viện Đại học Keio để đánh giá.

Cách chuẩn bị và đưa tế bào vào cơ thể

Tế bào gốc đa năng cảm ứng là các tế bào trưởng thành được tái lập trình về trạng thái có thể tạo ra nhiều loại tế bào. Ca cấy ghép sử dụng tế bào tiền thân thần kinh, vốn có khả năng phát triển thành tế bào thần kinh và các tế bào hỗ trợ gọi là tế bào thần kinh đệm hạn chế hơn. Phương pháp được đề xuất là đưa vào các tế bào có thể hỗ trợ sửa chữa mô thần kinh bị tổn thương, thay vì cấy ghép iPSC chưa biệt hóa.

Dòng tế bào ban đầu, YZWJs513, được tạo từ máu cuống rốn do một người khỏe mạnh hiến tặng và được Trung tâm Nghiên cứu và Ứng dụng Tế bào iPS thuộc Đại học Kyoto thiết lập theo các điều kiện Thực hành Sản xuất Tốt. Bệnh viện Quốc gia Osaka sản xuất tế bào tiền thân thần kinh; các tế bào này đáp ứng những tiêu chuẩn chất lượng định trước trước khi được sử dụng.

Sản phẩm được đông lạnh để bảo quản và vận chuyển đến Keio. Bốn ngày trước khi cấy ghép, các tế bào được rã đông và nuôi cấy. Chúng cũng được xử lý trong 24 giờ bằng chất ức chế gamma secretase nhằm ngăn tín hiệu Notch, một con đường tham gia điều hòa sự phát triển của tế bào. Dịch nuôi cấy và chất ức chế được loại bỏ trước khi các tế bào được hòa trong dịch não tủy nhân tạo.

Mỗi người tham gia được tiêm một liều gồm 2 triệu tế bào vào trung tâm vùng tổn thương tủy sống. Chương trình phục hồi chức năng tiêu chuẩn tiếp tục được thực hiện theo hệ thống bảo hiểm y tế quốc gia Nhật Bản. Vì cấy ghép diễn ra song song với phục hồi chức năng và quá trình hồi phục tự nhiên, không thể quy các thay đổi về sau chỉ cho riêng các tế bào.

Kết quả theo dõi an toàn

Cả bốn người tham gia đều hoàn thành nghiên cứu ban đầu kéo dài 52 tuần. Các nhà nghiên cứu ghi nhận 84 biến cố bất lợi, tính riêng cả những lần xảy ra lặp lại. Con số này là bối cảnh quan trọng để hiểu phát hiện chính: nghiên cứu không báo cáo rằng bệnh nhân không gặp vấn đề y tế nào. Thay vào đó, nghiên cứu không phát hiện biến cố bất lợi nào được cho là do các tế bào cấy ghép.

Một biến cố đáp ứng định nghĩa biến cố bất lợi nghiêm trọng: chỉ số kali máu tăng thoáng qua lên 6 milliequivalent mỗi lít. Người tham gia không có triệu chứng, kết quả tự trở về bình thường và các nhà nghiên cứu cho rằng nhiều khả năng đây là sai lệch do lấy mẫu máu, chứ không phải bất thường lâm sàng thực sự.

Hai biến cố mức độ vừa được cho là liên quan đến phẫu thuật: tăng tiết dịch đường hô hấp trên và rò rỉ dịch não tủy. Có thêm 22 biến cố nhẹ hoặc vừa được xem là liên quan đến tacrolimus, loại thuốc dùng để ức chế phản ứng miễn dịch chống lại tế bào từ người hiến. Cả bốn người tham gia đều bị hạ magiê máu và nhiễm trùng đường tiết niệu. Nhiễm trùng đường tiết niệu thường gặp sau chấn thương tủy sống, nhưng không thể loại trừ khả năng tacrolimus góp phần gây ra tình trạng này.

Tacrolimus được bắt đầu dùng vào ngày trước khi cấy ghép, tiếp tục trong sáu tháng và ngừng trước tháng thứ chín. Vì vậy, kết quả bao gồm cả giai đoạn ức chế miễn dịch lẫn một thời gian dài hơn sau khi ngừng thuốc, khi các vấn đề xuất hiện muộn có thể bộc lộ.

Hình ảnh chẩn đoán không cho thấy dấu hiệu tăng sinh bất thường

Một mối lo ngại lớn với các liệu pháp bắt nguồn từ tế bào gốc đa năng là những tế bào ngoài ý muốn có thể tăng sinh bất thường hoặc hình thành khối u. Các nhà nghiên cứu sử dụng chụp cộng hưởng từ nhiều lần, hay MRI, và chụp PET toàn thân vào tuần thứ 24 để tìm những thay đổi đáng ngờ. PET đo mức hấp thu chất đánh dấu phóng xạ và có thể giúp xác định các vùng có hoạt động chuyển hóa bất thường.

Trong năm đầu tiên, cả MRI lẫn PET đều không cho thấy bằng chứng gợi ý tế bào tăng sinh bất thường trong tủy sống. Các lần chụp về sau cũng không phát hiện dấu hiệu khối u hoặc bất thường nào khác được cho là do mảnh ghép. Một số bệnh nhân xuất hiện những thay đổi phù hợp với bệnh nhuyễn tủy mạn tính, tức mô tủy sống bị tổn thương hoặc mềm đi; các nhà nghiên cứu cho rằng tình trạng này phù hợp với diễn tiến tự nhiên của chấn thương ban đầu.

Thời gian theo dõi là bốn năm ở bệnh nhân thứ nhất, ba năm ở người thứ hai, hai năm rưỡi ở người thứ ba và hai năm ở người thứ tư. Không ghi nhận biến cố bất lợi nghiêm trọng xuất hiện muộn hoặc tình trạng suy giảm thần kinh tiến triển. Những quan sát này ủng hộ mức độ an toàn trong các khoảng thời gian được nghiên cứu, nhưng bốn bệnh nhân là quá ít để loại trừ các biến chứng hiếm gặp.

Khả năng vận động và tự chủ trong sinh hoạt thay đổi ra sao?

Cả bốn bệnh nhân đều có điểm đánh giá chức năng vận động và mức độ tự chủ được cải thiện trong giai đoạn nghiên cứu ban đầu. Điểm vận động theo Tiêu chuẩn Quốc tế về Phân loại Thần kinh Tổn thương Tủy sống, có thang từ 0 đến 100, đo chức năng cơ. Mức cải thiện trung vị từ ban đầu đến lần đánh giá được báo cáo ở tuần thứ 52 là 13 điểm, với mức tăng của từng người dao động từ 10 đến 40 điểm.

Điểm vận động tăng nhanh nhất trong 12 tuần đầu sau cấy ghép, sau đó phần lớn người tham gia tiếp tục cải thiện chậm hơn trong suốt năm đầu. Kết quả kiểm tra cảm giác với các kích thích chạm nhẹ và kim châm cũng cải thiện. Những số đo này mô tả quá trình hồi phục được quan sát, nhưng không giải thích nguyên nhân.

Hai người tham gia chuyển mức AIS: một người từ A lên C, người còn lại từ A lên D. Cả hai mức đều cho thấy chấn thương không hoàn toàn về vận động, với khả năng cử động chủ động bên dưới mức tổn thương. Mức D đòi hỏi tỷ lệ lớn hơn các cơ được đánh giá bên dưới mức đó có đủ sức để cử động chống lại trọng lực. Việc cải thiện mức AIS không tự nó chứng minh bệnh nhân có một khả năng cụ thể, chẳng hạn như đi lại độc lập.

Điểm trên Thang đo Mức độ Tự chủ trong Chấn thương Tủy sống III, dùng để đánh giá các hoạt động hằng ngày, cũng tăng ở tất cả người tham gia. Sau năm đầu tiên, chức năng vận động và mức AIS nhìn chung duy trì ổn định. Điểm tự chủ giảm nhẹ về sau ở hai người là do họ thay đổi cách kiểm soát bàng quang cho thuận tiện, chứ không phải do suy giảm thần kinh.

Đối chiếu mức hồi phục với nhóm trong cơ sở dữ liệu

Để đặt những thay đổi này vào bối cảnh, các nhà nghiên cứu sử dụng Cơ sở dữ liệu Nghiên cứu Đơn trung tâm Nhật Bản về Chấn thương Tủy sống tại Trung tâm Chấn thương Tủy sống ở Fukuoka. Trong số 986 bệnh nhân nhập viện từ năm 2013 đến năm 2024, họ xác định được 52 người đáp ứng tiêu chí đủ điều kiện của thử nghiệm. Đây là nhóm đối chiếu lịch sử, không phải nhóm đối chứng được tuyển cùng thời điểm với những người nhận cấy ghép.

Trong phân tích cơ sở dữ liệu có sử dụng những bệnh nhân có số đo ở từng lần đánh giá, mức tăng trung vị của điểm vận động là 5 điểm vào tuần thứ 24 và 7 điểm vào tuần thứ 52. Mức tăng tương ứng ở nhóm cấy ghép là 7 và 13 điểm. Như vậy, vào tuần thứ 52, mức cải thiện trung vị của nhóm cấy ghép cao hơn 6 điểm so với số liệu trong cơ sở dữ liệu.

Các số đo theo dõi còn thiếu làm thay đổi ước tính từ cơ sở dữ liệu. Phân tích lấy kết quả được ghi nhận gần nhất của mỗi bệnh nhân làm kết quả cho các lần đánh giá sau cho thấy mức tăng trung vị là 4 điểm ở cả hai mốc. Phương pháp này giữ lại những bệnh nhân không có số đo về sau, nhưng giả định tình trạng lần cuối được đo vẫn không thay đổi.

Hai trong bốn người được cấy ghép, tức 50%, đạt AIS C trở lên. Trong cơ sở dữ liệu, kết quả này xảy ra ở 3 trong số 25 bệnh nhân có đánh giá vào tuần thứ 52, tương đương 12%, và ở 8 trong số 52 bệnh nhân, tương đương 15,4%, theo phân tích lấy kết quả gần nhất làm kết quả cho các lần đánh giá sau. Sự khác biệt đáng khích lệ, nhưng mỗi người nhận cấy ghép tương ứng với 25 điểm phần trăm. Số lượng nhỏ, dữ liệu cơ sở dữ liệu còn thiếu và khác biệt trong việc tuyển chọn bệnh nhân khiến không thể kết luận đáng tin cậy rằng cấy ghép mang lại kết quả tốt hơn chăm sóc tiêu chuẩn.

Những điều chưa được chứng minh

Nghiên cứu được tiến hành theo phương thức mở, nghĩa là bệnh nhân và bác sĩ đều biết đã thực hiện điều trị, và tất cả người tham gia đều được điều trị. Không có nhóm đối chứng hiện thời được phân ngẫu nhiên, nên không thể tách riêng một cách chắc chắn tác động của cấy ghép khỏi quá trình hồi phục tự nhiên, phục hồi chức năng hoặc các khía cạnh chăm sóc khác. Các tác giả khẳng định rõ rằng không thể quy những cải thiện này cho việc cấy ghép.

Các nhà nghiên cứu cũng không thể trực tiếp chứng minh mảnh ghép sống sót, phát triển thành những loại tế bào thần kinh khác nhau hoặc hình thành các kết nối chức năng với mạng lưới thần kinh sẵn có của bệnh nhân. Hình ảnh ổn định và việc không suy giảm sau khi ngừng tacrolimus phù hợp với khả năng mảnh ghép tồn tại, nhưng không chứng minh các tế bào đã sống sót hoặc góp phần vào quá trình hồi phục.

Xét nghiệm miễn dịch không tìm thấy mối liên hệ rõ ràng giữa mức độ tương thích của người hiến và kết quả thần kinh. Hai bệnh nhân có các biến thể của người hiến tương đồng ở cả sáu vị trí kháng nguyên bạch cầu người chính được kiểm tra, trong khi hai người còn lại chỉ tương thích ở mức rất hạn chế. Không phát hiện dấu hiệu thải ghép, nhưng bốn trường hợp không đủ để xác định mức độ tương thích cần thiết cho những người nhận trong tương lai.

Các nhà nghiên cứu cũng theo dõi tình trạng đau và co cứng cơ. Tất cả người tham gia đều có một mức độ đau nhất định, nhưng không ai bị đau dai dẳng ở mức 5 trở lên theo thang điểm số được sử dụng; các triệu chứng có thể kiểm soát bằng thuốc uống. Ba người bị co cứng nhẹ ở mắt cá chân vào tuần thứ 52, không ai bị co cứng nặng hơn hoặc cần điều trị xâm lấn. Những lần đánh giá sau đó không phát hiện mức tăng đau thần kinh ổn định.

Thời điểm công bố và các bước tiếp theo

Nghiên cứu do Hideyuki Okano, giám đốc kiêm giáo sư tại Trung tâm Nghiên cứu Y học Tái tạo Đại học Keio, và Masaya Nakamura, giáo sư kiêm trưởng khoa Chấn thương Chỉnh hình của Keio, dẫn dắt. Thông cáo ngày 27 tháng 7 của Keio tổng hợp các kết quả lâm sàng ban đầu cùng những quan sát an toàn sau đó, đồng thời ủng hộ việc tiếp tục phát triển phương pháp này.

Hồ sơ thử nghiệm UMIN, mã số UMIN000035074, nêu rõ việc cấy ghép diễn ra từ 14 đến 28 ngày sau chấn thương, biến cố bất lợi trong một năm là kết quả chính và hiệu quả là kết quả phụ. Hồ sơ ghi nhận tuyển bệnh nhân đã hoàn tất. Cần phân biệt các mốc hành chính và tình trạng công bố trong hồ sơ với bài báo được đăng sau đó:

• Ngày 1 tháng 12 năm 2020: thông tin nghiên cứu được công khai trong cơ sở dữ liệu.
• Tháng 12 năm 2021 đến tháng 11 năm 2023: sàng lọc bảy ứng viên và tuyển bốn người tham gia.
• Ngày 30 tháng 11 năm 2024: cơ sở dữ liệu ghi nhận ngày theo dõi cuối cùng.
• Ngày 18 tháng 9 năm 2025: cơ sở dữ liệu ghi nhận phân tích đã kết thúc.
• Ngày 21 tháng 7 năm 2026: các phát hiện tổng hợp được công bố trực tuyến trên Nature Medicine.
• Ngày 27 tháng 7 năm 2026: Keio công bố thông cáo về kết quả.

Phiên bản hồ sơ cập nhật lần cuối vào tháng 10 năm 2025 vẫn ghi kết quả là chưa công bố và không có kết quả đầu ra. Vì vậy, hồ sơ chưa phản ánh công bố vào tháng 7 năm 2026 hoặc toàn bộ thời gian theo dõi được báo cáo trong bài báo. Bài báo cũng liệt kê các mã đăng ký UMIN000050104 và jRCTa031190228.

Các tài liệu này không công bố ngày bắt đầu một thử nghiệm mới, quyết định quản lý hoặc thời điểm phương pháp được áp dụng lâm sàng thường quy. Bước tiếp theo về mặt khoa học là đánh giá lợi ích đáng tin cậy hơn trên nhiều bệnh nhân, đồng thời tiếp tục theo dõi các vấn đề an toàn xuất hiện muộn và tìm cách xác định liệu mảnh ghép có sống sót và hoạt động hay không.

Điểm chính

• Bốn nam giới bị chấn thương tủy sống cổ hoàn toàn, mỗi người được cấy ghép 2 triệu tế bào tiền thân thần kinh có nguồn gốc từ iPSC.
• Không phát hiện khối u hoặc biến cố bất lợi nào được cho là do tế bào cấy ghép trong thời gian theo dõi từ hai đến bốn năm.
• Nghiên cứu ghi nhận 84 biến cố bất lợi, trong đó có các vấn đề liên quan đến phẫu thuật và ức chế miễn dịch.
• Mức cải thiện trung vị của điểm vận động đạt 13 điểm vào tuần thứ 52; hai bệnh nhân chuyển từ AIS A lên C hoặc D.
• Các số liệu hồi phục cao hơn nhóm đối chiếu lịch sử trong cơ sở dữ liệu, nhưng nghiên cứu không thể chứng minh cấy ghép là nguyên nhân của những cải thiện đó.
• Chưa trực tiếp chứng minh mảnh ghép sống sót và hoạt động; cần thử nghiệm lâm sàng thêm.