Nghiên cứu tại Nhật Bản phát hiện mối liên hệ khác nhau giữa APOE ε4 và các yếu tố nguy cơ có thể điều chỉnh

Ít yếu tố nguy cơ hơn liên quan đến khả năng mắc chứng sa sút trí tuệ thấp hơn, ngay cả ở người mang một bản sao APOE ε4

Một nghiên cứu trên 9.605 người Nhật Bản từ 65 tuổi trở lên cho thấy hồ sơ nguy cơ về sức khỏe và lối sống thuận lợi hơn có liên quan đến khả năng mắc chứng sa sút trí tuệ thấp hơn ở những người mang một bản sao APOE ε4, một yếu tố nguy cơ di truyền chính của bệnh Alzheimer. Mối liên hệ tương tự cũng xuất hiện ở những người không có bản sao ε4, nhưng không được ghi nhận ở 87 người tham gia mang hai bản sao.

Sự khác biệt khá đáng kể. So với những người trong cùng nhóm di truyền có điểm nguy cơ cao hơn, những người có điểm thấp hơn có khả năng hiện mắc chứng sa sút trí tuệ đã hiệu chỉnh thấp hơn 65% trong nhóm không có ε4 và thấp hơn 40% ở nhóm có một bản sao. Đây là những khác biệt về khả năng mắc bệnh, không phải bằng chứng cho thấy thay đổi thói quen sẽ làm giảm nguy cơ mắc chứng sa sút trí tuệ trong tương lai của một cá nhân theo các tỷ lệ đó.

Ở những người có hai bản sao ε4, tỷ lệ mắc chứng sa sút trí tuệ tương tự giữa hai nhóm nguy cơ: 17,4% ở nhóm điểm thấp và 16,7% ở nhóm điểm cao. Cần thận trọng khi diễn giải phát hiện này vì nhóm di truyền này có quy mô nhỏ và các ước tính thống kê thiếu chính xác.

Thông báo nghiên cứu ngày 5 tháng 6 năm 2026 của Đại học Kyushu trình bày các kết quả như bằng chứng cho thấy kiểm soát những yếu tố có thể điều chỉnh có thể giúp ích cho người có một số mức độ nhạy cảm di truyền. Tuy nhiên, bản thân nghiên cứu đánh giá chứng sa sút trí tuệ và các yếu tố nguy cơ tại cùng một thời điểm. Nghiên cứu không thử nghiệm chương trình phòng ngừa hay xác lập rằng hồ sơ nguy cơ thuận lợi là nguyên nhân dẫn đến kết quả tốt hơn.

So sánh di truyền thực sự cho thấy điều gì

APOE là một gen tham gia vào quá trình chuyển hóa lipid. Biến thể ε4 của gen này có liên quan đến bệnh Alzheimer, nhưng mang biến thể này không đồng nghĩa với việc được chẩn đoán mắc chứng sa sút trí tuệ. Thông thường, mỗi người thừa hưởng một bản sao APOE từ mỗi cha hoặc mẹ. Người có một bản sao ε4 được gọi là dị hợp tử; người có hai bản sao được gọi là đồng hợp tử.

Nghiên cứu gồm 7.904 người không có ε4, 1.614 người có một bản sao và 87 người có hai bản sao. Nhóm cuối chiếm khoảng 0,9% số người tham gia, tính từ 87 trên tổng số 9.605 người. Việc phân biệt các nhóm này rất quan trọng vì nếu gộp tất cả những người mang ε4 vào một nhóm, các mô hình khác nhau quan sát được sẽ bị che khuất.

Trong nghiên cứu đã công bố, khả năng mắc chứng sa sút trí tuệ sau hiệu chỉnh ở người có một bản sao ε4 cao gấp 2,30 lần so với người không có ε4; ở người có hai bản sao, con số này là 11,04 lần. Khoảng tin cậy 95% tương ứng là 1,76 đến 2,97 và 5,33 đến 21,68. Các khoảng này thể hiện mức độ không chắc chắn của từng ước tính; ở nhóm nhỏ hơn, mức độ không chắc chắn lớn hơn nhiều.

Có 337 ca sa sút trí tuệ trong nhóm không có ε4, 107 ca ở nhóm có một bản sao và 15 ca ở nhóm có hai bản sao. Tính từ các số liệu này, tỷ lệ chưa hiệu chỉnh lần lượt vào khoảng 4,3%, 6,6% và 17,2%. Các tỷ lệ quan sát được và tỷ số khả năng mắc bệnh đã hiệu chỉnh phản ánh những khía cạnh khác nhau của kết quả, không nên xem chúng là tương đương.

Bảy yếu tố cấu thành điểm nguy cơ

Các nhà nghiên cứu sử dụng một thang điểm có trọng số được xây dựng để đánh giá nguy cơ sa sút trí tuệ ở người trưởng thành Nhật Bản. Thang điểm gồm trình độ học vấn, tăng huyết áp, đái tháo đường, thể trọng thấp, tiền sử đột quỵ, hút thuốc hiện tại và ít vận động. Điểm từ 0 đến 2 được xếp vào nhóm thấp; từ 3 điểm trở lên được xếp vào nhóm cao.

Hệ thống chấm điểm gán trọng số khác nhau thay vì chỉ đếm số yếu tố một người có:

• Không quá 9 năm học chính quy: 1 điểm.
• Tăng huyết áp: 1 điểm.
• Đái tháo đường: 2 điểm.
• Chỉ số khối cơ thể dưới 18,5: 1 điểm.
• Tiền sử đột quỵ: 2 điểm.
• Hiện đang hút thuốc: 1 điểm.
• Lối sống ít vận động: 2 điểm.

Với cách tính này, chẳng hạn, đái tháo đường kết hợp với tăng huyết áp sẽ đạt ngưỡng của nhóm điểm cao. Chỉ tăng huyết áp thì không. Vì vậy, điểm số đo lường một tổ hợp yếu tố có trọng số cụ thể, chứ không phải đánh giá chung về mức độ khỏe mạnh của một người.

Thuật ngữ “có thể điều chỉnh” cũng cần được hiểu có giới hạn. Hút thuốc, mức độ hoạt động thể chất và việc kiểm soát bệnh lý có thể thay đổi, nhưng số năm học chính quy và tiền sử đột quỵ đã có thì không thể đơn giản đảo ngược ở tuổi cao. Phân tích không xác định thay đổi riêng lẻ nào mang lại lợi ích lớn nhất, cũng không cho thấy giảm điểm số của một người sẽ ngăn ngừa chứng sa sút trí tuệ.

Mối liên hệ yếu hơn ở người có một bản sao ε4

Trong nhóm không có ε4, tỷ lệ sa sút trí tuệ chưa hiệu chỉnh là 2,7% ở nhóm điểm thấp và 9,6% ở nhóm điểm cao. Ở nhóm có một bản sao, các tỷ lệ tương ứng là 5,1% và 12,3%. Cả hai phép so sánh đều cho thấy cùng một chiều hướng, dù mức độ khác nhau sau khi hiệu chỉnh thống kê.

Sau khi hiệu chỉnh theo tuổi, giới tính và địa điểm nghiên cứu, tỷ số khả năng mắc bệnh khi so sánh nhóm điểm thấp với nhóm điểm cao là 0,35 ở người không có ε4, với khoảng tin cậy 95% từ 0,28 đến 0,45. Ở người có một bản sao, tỷ số này là 0,60, với khoảng từ 0,38 đến 0,97. Tỷ số dưới 1 cho biết nhóm được so sánh có khả năng mắc bệnh thấp hơn.

Các nhà nghiên cứu cũng nhận thấy khả năng mắc chứng sa sút trí tuệ đã hiệu chỉnh ở người có một bản sao ε4 và điểm nguy cơ thấp tương đương với khả năng ở người không có ε4 nhưng có điểm nguy cơ cao. So sánh này củng cố thông điệp chính của nghiên cứu: cả mức độ nhạy cảm di truyền lẫn hồ sơ nguy cơ lâm sàng đều quan trọng. Kết quả không chứng minh rằng các thói quen có lợi xóa bỏ nguy cơ di truyền.

Một phép kiểm định thống kê đánh giá liệu mối liên hệ có khác nhau tùy theo số bản sao ε4 hay không cho giá trị p là 0,03. Kết quả này ủng hộ sự khác biệt giữa các nhóm di truyền theo mô hình của các nhà nghiên cứu, nhưng không xác định được nguyên nhân của khác biệt hay mức độ đáp ứng với điều trị.

Vì sao kết quả ở người có hai bản sao không phải phán quyết về phòng ngừa

Ở những người tham gia có hai bản sao ε4, tỷ số khả năng mắc bệnh đã hiệu chỉnh khi so sánh nhóm điểm thấp với nhóm điểm cao là 1,34. Khoảng tin cậy 95% kéo dài từ 0,30 đến 7,69, bao gồm khả năng khả năng mắc bệnh thấp hơn đáng kể lẫn cao hơn đáng kể. Vì vậy, nghiên cứu không tìm thấy mối liên hệ rõ ràng ở nhóm này, chứ không chứng minh rằng các yếu tố có thể điều chỉnh không có tác động.

Chỉ có 18 người mang hai bản sao có điểm nguy cơ cao, so với 69 người có điểm thấp. Với tổng cộng 15 ca sa sút trí tuệ trong toàn bộ nhóm di truyền này, thông tin để ước tính khác biệt giữa hai nhóm còn hạn chế. Điều này đặc biệt quan trọng khi diễn giải các tỷ lệ hiện mắc có vẻ tương tự nhau.

Trong số những người tham gia đã mắc chứng sa sút trí tuệ, tuổi khởi phát trung vị được báo cáo là 82,0 ở người không có ε4, 79,7 ở người có một bản sao và 71,1 ở người có hai bản sao. Tuổi khởi phát được lấy từ người tham gia hoặc người cung cấp thông tin và, khi có thể, được đối chiếu với thông tin y tế. Các số liệu này mô tả những ca hiện có, không phải tuổi khởi phát dự kiến cho mọi người có một kiểu gen nhất định.

Các tác giả kêu gọi tiến hành nghiên cứu theo dõi mọi người theo thời gian và thử nghiệm phòng ngừa phân nhóm theo kiểu gen, trong đó có nghiên cứu về thời điểm can thiệp ở người có hai bản sao. Phân tích hiện tại không thể xác định liệu thay đổi sớm hơn trong đời có đem lại kết quả khác hay không.

Chụp não củng cố một phần mô hình kết quả

Dữ liệu chụp cộng hưởng từ có ở 8.793 người tham gia. Ở người không có ε4 và người có một bản sao, điểm nguy cơ thấp có liên quan đến thể tích hồi hải mã và chất xám lớn hơn, cùng thể tích tổn thương chất trắng nhỏ hơn. Hồi hải mã tham gia vào trí nhớ, còn chất xám chứa nhiều thân tế bào thần kinh của não.

Tổn thương chất trắng là những bất thường nhìn thấy trên ảnh chụp ở mô dẫn truyền kết nối giữa các vùng não. Các nhà nghiên cứu hiệu chỉnh thể tích não theo kích thước đầu ước tính và tính đến tuổi, giới tính cùng địa điểm nghiên cứu trong các phép so sánh. Họ không tìm thấy khác biệt rõ ràng về thể tích hạch hạnh nhân giữa các nhóm điểm số.

Trong nhóm có hai bản sao ε4, không tìm thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm điểm thấp và nhóm điểm cao ở bất kỳ thể tích não nào được đo. Tuy nhiên, các phép kiểm định chính thức không cho thấy tương tác có ý nghĩa giữa kiểu gen và nhóm điểm số đối với các chỉ số chụp não này. Do đó, không nên trình bày kết quả chụp não như sự xác nhận thống kê độc lập cho mọi khía cạnh của mối tương tác về chứng sa sút trí tuệ.

Ở những người tham gia thuộc các độ tuổi khác nhau, mối liên hệ giữa tuổi cao hơn với thể tích hồi hải mã, hạch hạnh nhân và chất xám nhỏ hơn mạnh hơn ở nhóm có hai bản sao. Đây là những so sánh giữa các cá nhân được đánh giá tại thời điểm ban đầu, không phải kết quả chụp lặp lại ghi nhận não mỗi người thay đổi theo thời gian.

Các dấu ấn máu cho thấy một mô hình chọn lọc hơn

Phân tích máu gồm 1.502 người tham gia ở Hisayama, tỉnh Fukuoka, chứ không phải toàn bộ tám cộng đồng trong nghiên cứu. Mẫu được thu thập vào năm 2017 và 2018, bảo quản đông lạnh và xét nghiệm vào năm 2023. Cần phân biệt thời điểm lấy máu với thời điểm phân tích trong phòng thí nghiệm sau đó.

Các nhà nghiên cứu đo tỷ lệ giữa hai protein amyloid beta Aβ42 và Aβ40; tau phosphoryl hóa tại vị trí 181, gọi là p-tau181; và chuỗi nhẹ neurofilament, hay NfL. Các chỉ số amyloid và tau cung cấp thông tin liên quan đến sinh học bệnh Alzheimer, còn NfL là dấu ấn liên quan đến tổn thương tế bào thần kinh.

Khi số bản sao ε4 tăng lên, tỷ lệ amyloid thấp hơn và nồng độ p-tau181 cao hơn ở cả hai nhóm điểm nguy cơ. Tuy nhiên, trong từng nhóm di truyền, không dấu ấn nào trong hai dấu ấn này khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm điểm thấp và nhóm điểm cao.

NfL cho thấy một mô hình khác. Nồng độ cao hơn ở nhóm điểm cao trong số người không có ε4 và người có một bản sao, nhưng không phải ở người có hai bản sao. Nhìn chung, kết quả cho thấy các mối liên hệ giữa điểm số với chứng sa sút trí tuệ và cấu trúc não không được phản ánh ở mọi chỉ số sinh học. Chúng không xác lập cơ chế hay chứng minh rằng kiểm soát các thành phần của điểm số làm thay đổi quá trình amyloid hoặc tau.

Tám cộng đồng áp dụng quy trình đánh giá chung

Phân tích thuộc Dự án Hợp tác Nghiên cứu Tiền cứu Nhật Bản về Lão hóa và Sa sút trí tuệ, gọi tắt là JPSC-AD. Các cuộc khám ban đầu diễn ra trong giai đoạn 2016 đến 2018 tại Hirosaki, Yahaba, Nakajima thuộc Nanao, quận Arakawa của Tokyo, Ama, Nakayama thuộc Iyo, Hisayama và Arao. Trong số 11.408 người tham gia từ 65 tuổi trở lên, 9.605 người được đưa vào phân tích chứng sa sút trí tuệ sau khi loại trừ một số trường hợp.

Việc đánh giá chứng sa sút trí tuệ tuân theo quy trình chuẩn hóa tại các địa điểm. Nhân viên được đào tạo trước tiên tiến hành sàng lọc nhận thức. Những người bị nghi mắc chứng sa sút trí tuệ sau đó được bác sĩ tâm thần hoặc bác sĩ thần kinh đánh giá. Chẩn đoán được các chuyên gia từ những cơ sở tham gia khác với cơ sở đưa ra chẩn đoán ban đầu thẩm định độc lập.

Nhóm hợp tác có giáo sư Toshiharu Ninomiya và nhà nghiên cứu Masaya Kumamoto của Đại học Kyushu, cùng Phó giám đốc Trung tâm RIKEN Yukihide Momozawa và các nhà nghiên cứu thuộc những cơ sở tham gia khác. Thông cáo nghiên cứu của Đại học Tohoku nêu Yasuyuki Taki, giáo sư tại Viện Phát triển, Lão hóa và Ung thư của trường, là một trong những nhà nghiên cứu tham gia.

Các trường đại học cho biết nghiên cứu nhận hỗ trợ từ chương trình nghiên cứu sa sút trí tuệ của Cơ quan Nghiên cứu và Phát triển Y tế Nhật Bản, đồng thời có quan hệ nghiên cứu hợp tác với Suntory Holdings. JPSC-AD tiếp tục theo dõi chứng sa sút trí tuệ, bệnh tim mạch và tử vong, nhưng bài báo này trình bày phân tích ban đầu chứ không phải kết quả của quá trình theo dõi đang tiếp diễn.

Ngày công bố khác nhau, vẫn cần bằng chứng về quan hệ nhân quả

Các hồ sơ chính thức ghi những ngày công bố khác nhau cho cùng một bài báo, xuất hiện trên Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring, tập 18, số 2, mã bài e70371, DOI 10.1002/dad2.70371. Trình tự thời gian dưới đây phân biệt giai đoạn thu thập và xét nghiệm dữ liệu với thời điểm công bố:

• 2016 đến 2018: khám ban đầu tại tám cộng đồng.
• 2017 đến 2018: thu thập mẫu máu ở Hisayama dùng trong phân tích dấu ấn sinh học.
• 2023: xét nghiệm trong phòng thí nghiệm các mẫu máu đông lạnh.
• Ngày 1 tháng 4 năm 2026: ngày công bố ghi trong hồ sơ xuất bản của Đại học Kyushu.
• Ngày 21 tháng 5 năm 2026: ngày ghi trong hồ sơ tạp chí do PubMed Central lưu trữ; hồ sơ cũng ghi nhận bài báo được chấp nhận ngày 26 tháng 4.
• Ngày 22 tháng 5 năm 2026: ngày công bố do Đại học Kyushu và Đại học Tohoku nêu.
• Ngày 5 tháng 6 năm 2026: các trường đại học ra thông báo về kết quả nghiên cứu.

Các hồ sơ không giải thích những khác biệt này. Chúng xác định cùng một bài báo, nhưng mốc ngày 1 tháng 4 có trước ngày chấp nhận được ghi trong hồ sơ bài báo.

Ninomiya, giáo sư tại Khoa Dịch tễ học và Y tế Công cộng của Đại học Kyushu, đưa ra nhận định thận trọng. Phát biểu của ông, được dịch từ tiếng Nhật, như sau:

Ngay cả khi mang kiểu gen APOE ε4, những người mang một bản sao có thể giảm nguy cơ sa sút trí tuệ bằng cách xem xét lại lối sống.

Từ “có thể” rất quan trọng. Vì các yếu tố sức khỏe và chứng sa sút trí tuệ được đánh giá cùng lúc, phân tích không thể xác định yếu tố nào xuất hiện trước. Chẳng hạn, bản thân chứng sa sút trí tuệ có thể ảnh hưởng đến hoạt động thể chất và thể trọng. Kết quả ủng hộ việc tiếp tục nghiên cứu phòng ngừa theo kiểu gen, chứ không phải lời hứa rằng sẽ được bảo vệ hay kết luận rằng người có hai bản sao không thể hưởng lợi. Chưa có ngày cụ thể cho thử nghiệm phòng ngừa hoặc đợt công bố kết quả theo dõi tiếp theo.

Điểm chính

• Phân tích gồm 9.605 người Nhật Bản từ 65 tuổi trở lên tại tám cộng đồng.
• Điểm nguy cơ thấp có liên quan đến khả năng mắc chứng sa sút trí tuệ thấp hơn ở người có không hoặc có một bản sao APOE ε4.
• Người có hai bản sao có khả năng mắc chứng sa sút trí tuệ đã hiệu chỉnh cao gấp 11,04 lần người không có ε4.
• Nhóm có hai bản sao chỉ gồm 87 người, khiến các phép so sánh trong nhóm này thiếu chắc chắn.
• Ảnh chụp não củng cố mối liên hệ với cấu trúc thuận lợi hơn ở các nhóm không có hoặc có một bản sao; kết quả dấu ấn máu khác nhau tùy chỉ số.
• Nghiên cứu đánh giá chứng sa sút trí tuệ hiện có và không thể chứng minh rằng thay đổi yếu tố nguy cơ sẽ ngăn ngừa bệnh trong tương lai.