Hệ thống phân phối mRNA thử nghiệm đánh thức HIV tiềm ẩn trong tế bào nuôi cấy

Bước đột phá trong phân phối, chưa phải phương pháp chữa khỏi HIV

Các nhà nghiên cứu tại Melbourne đã phát triển một hạt nano lipid có tên LNP X, đưa RNA thông tin vào tế bào T CD4 ở trạng thái nghỉ với hiệu suất hơn 75% trong các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm. Hệ thống này cũng tái hoạt hóa HIV tiềm ẩn trong các tế bào lấy từ người sống chung với virus, giải quyết một trở ngại lớn trong quá trình tìm kiếm phương pháp chữa khỏi: tiếp cận các tế bào nhiễm virus nhưng vẫn im lìm trong thời gian điều trị.

Nghiên cứu được công bố ngày 29 tháng 5 năm 2025 trên tạp chí Nature Communications, do các nhà khoa học tại Viện Peter Doherty về Nhiễm trùng và Miễn dịch thuộc Đại học Melbourne thực hiện. Các nhà nghiên cứu Paula Cevaal, Stanislav Kan, Bridget Fisher và Michael Moso làm việc trong phòng thí nghiệm của Sharon Lewin và Michael Roche.

Phát hiện chính liên quan đến việc đưa vật liệu vào tế bào và tái hoạt hóa HIV, chứ không phải loại bỏ tình trạng nhiễm bệnh. Các nhà khoa học sử dụng tế bào được phân lập, chứ không điều trị cho người. Họ không chứng minh được rằng LNP X loại bỏ ổ chứa HIV, giúp ai đó ngừng dùng thuốc hay chữa khỏi bệnh.

Tác giả chính của nghiên cứu, Paula Cevaal, nhà nghiên cứu tại Viện Doherty, mô tả kết quả trong một tuyên bố:

Là những nhà nghiên cứu về phương pháp chữa khỏi HIV, mục tiêu của chúng tôi là tiếp cận virus ở nơi nó ẩn náu,

Sự khác biệt giữa tiếp cận HIV và loại bỏ virus rất quan trọng. Thí nghiệm đưa ra một cách làm cho virus tiềm ẩn hoạt động trở lại và có khả năng trở nên dễ nhận diện đối với hệ miễn dịch. Một phương pháp điều trị thành công vẫn cần bảo đảm các tế bào nhiễm virus được loại bỏ, hoặc HIV được kiểm soát mà không phải tiếp tục dùng thuốc kháng virus.

Vì sao HIV đã bị ức chế vẫn có thể quay trở lại

Điều trị kháng virus ngăn HIV nhân lên và có thể duy trì tình trạng ức chế virus vô thời hạn. Phương pháp này giúp người bệnh sống lâu hơn, khỏe mạnh hơn và giảm nguy cơ lây truyền. Tuy nhiên, nó không loại bỏ được mọi tế bào nhiễm virus.

HIV gắn vật liệu di truyền của mình vào DNA của tế bào người. Một số tế bào T CD4 bị nhiễm, vốn giúp điều phối các phản ứng miễn dịch, chuyển sang trạng thái nghỉ. Khi đó, vật liệu di truyền của virus phần lớn nằm im, tạo ra hoạt động virus quá thấp để khiến tế bào nhiễm bị hệ miễn dịch nhận diện.

Các tế bào này là một phần của ổ chứa HIV. Một số vẫn mang virus có khả năng khởi phát lại tình trạng nhiễm, lý giải vì sao HIV có thể bùng phát trở lại sau khi ngừng điều trị. Thuốc kiểm soát sự nhân lên chủ động của virus, nhưng DNA virus tiềm ẩn đặt ra một vấn đề khác.

Nghiên cứu tại Melbourne tập trung vào việc đảo ngược trạng thái tiềm ẩn: thúc đẩy HIV ẩn mình hoạt động trở lại. Cách tiếp cận này đôi khi được gọi là "đánh thức và tiêu diệt". Bước đầu tiên đánh thức virus; bước thứ hai phải loại bỏ các tế bào nhiễm. Nghiên cứu mới thúc đẩy bước đầu tiên, còn bước thứ hai vẫn chưa được giải quyết.

LNP X đưa gì vào các tế bào đang nghỉ

RNA thông tin, hay mRNA, là tập hợp chỉ dẫn tạm thời mà tế bào sử dụng để tạo ra protein. Các nhà nghiên cứu đóng gói những chỉ dẫn này trong hạt nano lipid, những hạt nhỏ làm từ vật liệu dạng mỡ giúp vận chuyển thành phần bên trong vào tế bào.

Ý tưởng phân phối này nhìn chung tương tự các vaccine mRNA phòng COVID-19. Tuy nhiên, mục đích ở đây khác hẳn: các nhà nghiên cứu tìm cách đưa chỉ dẫn vào tế bào T đang nghỉ và kích hoạt HIV vốn đã hiện diện bên trong chúng, thay vì tiêm vaccine cho một người để phòng nhiễm bệnh mới.

Tế bào T CD4 đang nghỉ vốn khó tiếp cận bằng mRNA. Phương pháp phân phối phải đưa đủ vật liệu vào tế bào mà không làm tổn thương hoặc kích hoạt tế bào ngoài ý muốn. LNP X được thiết kế để giải quyết vấn đề này.

Bản tóm tắt ngày 29 tháng 6 của Nhóm Điều trị AIDS châu Âu mô tả việc đưa vào tế bào các công cụ thử nghiệm, trong đó có mRNA HIV Tat và hoạt hóa CRISPR vùng lặp tận cùng dài của HIV, gọi là CRISPRa. Bản tóm tắt xác định đây là kết quả trong phòng thí nghiệm, không phải bằng chứng về một phương pháp điều trị hiệu quả ở người.

Trong các thí nghiệm với Tat, mRNA mã hóa 72 axit amin đầu tiên của protein HIV Tat được sử dụng. Tat giúp kích hoạt phiên mã virus, quá trình sao chép chỉ dẫn di truyền thành RNA. Việc đưa chỉ dẫn tạo protein này vào tế bào đã thúc đẩy vật liệu di truyền HIV tiềm ẩn hoạt động trở lại.

Những gì thí nghiệm thực sự chứng minh

Hiệu suất phân phối được báo cáo là hơn 75% ở tế bào T CD4 đang nghỉ. Hiệu suất chuyển nạp, thuật ngữ kỹ thuật cho phép đo này, mô tả mức độ thành công khi đưa chỉ dẫn di truyền vào tế bào. Điều đó không có nghĩa là 75% HIV đã bị loại bỏ hay 75% tế bào nhiễm đã bị tiêu diệt.

Sự phân biệt này giúp tránh nhầm lẫn một con số đầy hứa hẹn trong phòng thí nghiệm với tỷ lệ chữa khỏi. Phân phối hiệu quả là điều kiện cần của phương pháp này, nhưng chỉ là một phần trong liệu pháp mà các nhà khoa học hy vọng phát triển.

mRNA Tat đã đảo ngược trạng thái tiềm ẩn của HIV trong tế bào T CD4 lấy từ người nhiễm HIV và được nghiên cứu bên ngoài cơ thể. Các thí nghiệm này được gọi là ex vivo, nghĩa là tế bào có nguồn gốc từ người nhưng được xử lý sau khi thu thập.

Các nhà nghiên cứu không ghi nhận độc tính rõ rệt hay tình trạng kích hoạt tế bào T ngoài ý muốn trong các điều kiện thử nghiệm. Đây là dấu hiệu đáng khích lệ, vì một số nỗ lực đảo ngược trạng thái tiềm ẩn trước đây gặp phải tình trạng hoạt tính yếu hoặc gây tác động có hại vượt ngoài mục tiêu dự kiến.

Quan sát trong phòng thí nghiệm không chứng minh được mức độ an toàn trên toàn cơ thể sống. Tế bào trong đĩa nuôi cấy được tiếp xúc với vật liệu trong điều kiện kiểm soát; các hạt được đưa vào cơ thể người phải lưu thông, đến các mô liên quan và đưa thành phần bên trong vào tế bào mà không gây tác động không thể chấp nhận ở nơi khác. Nghiên cứu chưa giải quyết được những thách thức này.

Đưa CRISPR vào tế bào là một kết quả riêng

LNP X cũng đưa các công cụ hoạt hóa CRISPR vào tế bào. CRISPRa sử dụng các thành phần bắt nguồn từ công nghệ CRISPR để tăng hoạt tính tại một mục tiêu di truyền đã chọn. Phương pháp này khác với việc dùng CRISPR cắt bỏ DNA HIV hoặc vô hiệu hóa vĩnh viễn DNA đó.

Mô tả chi tiết về các thí nghiệm này cho biết việc hoạt hóa CRISPR được thực hiện trên một dòng tế bào T người bất tử hóa, tức quần thể tế bào được duy trì để phục vụ các nghiên cứu lặp lại trong phòng thí nghiệm. Trái lại, các thí nghiệm đảo ngược trạng thái tiềm ẩn bằng Tat có sử dụng tế bào CD4 thu thập từ người nhiễm HIV.

Các mô tả khái quát hơn gộp Tat và CRISPRa thành những công cụ thử nghiệm được LNP X vận chuyển. Việc phân biệt bối cảnh thí nghiệm của chúng rất quan trọng: kết quả trên một dòng tế bào trong phòng thí nghiệm không chứng minh được hiệu quả tương tự ở các tế bào đang nghỉ lấy từ bệnh nhân, càng không chứng minh được hiệu quả trên người.

Các nhà nghiên cứu đã chứng minh một nền tảng phân phối có thể mang nhiều loại thành phần khác nhau. Họ không cho thấy nền tảng này cắt bỏ HIV khỏi tế bào người trong bối cảnh lâm sàng. Loại bỏ hoặc vô hiệu hóa vĩnh viễn HIV về mặt di truyền vẫn là ứng dụng tiềm năng trong tương lai, chứ không phải kết quả đã được nghiên cứu này xác lập.

Tái hoạt hóa vẫn cần một cách loại bỏ tế bào nhiễm

Khi HIV hoạt động trở lại, tế bào nhiễm có thể bị phát hiện qua vật liệu virus mà nó tạo ra. Điều đó có thể tạo cơ hội để hệ miễn dịch hoặc một phương pháp điều trị khác loại bỏ tế bào. Tuy nhiên, chỉ riêng việc virus lộ diện không bảo đảm tế bào sẽ bị tiêu diệt.

Các tác nhân đảo ngược trạng thái tiềm ẩn trước đây đã làm tăng hoạt động của HIV trong thí nghiệm phòng thí nghiệm, nhưng bản thân chúng không giúp giảm ổ chứa virus một cách đáng tin cậy. Một số tác nhân còn tác động ngoài mục tiêu HIV và có thể gây độc tính. Những kinh nghiệm đó cho thấy phương pháp tái hoạt hóa mạnh hơn vẫn cần được thử nghiệm trong một chiến lược điều trị toàn diện.

Nhóm Melbourne đang nghiên cứu cách đưa chỉ dẫn vào tế bào mà không kích hoạt rộng rãi tế bào T. Tái hoạt hóa virus và kích hoạt toàn bộ tế bào miễn dịch là hai sự kiện sinh học khác nhau. Tránh việc thứ hai có thể giúp hạn chế tác động ngoài ý muốn, dù lợi ích này vẫn cần được kiểm nghiệm ngoài các tế bào phân lập.

Một phương pháp trong tương lai có thể kết hợp đảo ngược trạng thái tiềm ẩn với một biện pháp khác giúp loại bỏ tế bào nhiễm, chẳng hạn phương pháp tăng cường phản ứng miễn dịch chống HIV. Nghiên cứu chưa xác định tổ hợp nào có thể hiệu quả, mức giảm ổ chứa virus đạt được là bao nhiêu hay liệu phương pháp này có ngăn virus bùng phát trở lại hay không.

Từ ý tưởng năm 2020 đến thử nghiệm trên động vật

Sharon Lewin, người cùng Michael Roche giám sát nghiên cứu, cho biết chương trình bắt nguồn từ công việc khởi động trong đại dịch COVID-19. Trong một tuyên bố, bà giải thích dự án mRNA trước đó đã khơi nguồn cho nghiên cứu HIV như thế nào:

Hồi năm 2020, phòng thí nghiệm của tôi bắt đầu nghiên cứu mRNA để đưa một phương pháp điều trị COVID-19 mới vào cơ thể. Công việc đó đã khơi gợi nhiều ý tưởng mới về HIV, dù hai loại virus này rất khác nhau,

Trình tự dưới đây cho thấy quá trình phát triển kéo dài nhiều năm đằng sau phát hiện này, đồng thời cho thấy phương pháp điều trị được đề xuất vẫn đang ở giai đoạn rất sớm:

• 2020: Phòng thí nghiệm của Lewin bắt đầu nghiên cứu việc đưa mRNA vào cơ thể để tạo ra một phương pháp điều trị COVID-19 tiềm năng; công việc này góp phần khơi nguồn cho chương trình HIV.
• Ngày 29 tháng 5 năm 2025: Nghiên cứu về LNP X được đăng trên Nature Communications.
• Tháng 6 năm 2025: Các bài viết về phát hiện này cho biết công tác chuẩn bị thử nghiệm tiền lâm sàng trên động vật đang được tiến hành.
• Ngày 29 tháng 6 năm 2025: Nhóm Điều trị AIDS châu Âu đăng bản tóm tắt kết quả trong phòng thí nghiệm.

Chưa có ngày bắt đầu thử nghiệm trên người. Trước tiên, thử nghiệm trên động vật cần đánh giá liệu việc phân phối và tái hoạt hóa HIV có thể diễn ra an toàn trong cơ thể sống hay không.

Cần thử nghiệm gì trước khi người bệnh có thể hưởng lợi

Các nghiên cứu tiếp theo cần xác định liều lượng phù hợp, độ an toàn và sự phân bố sinh học. Sự phân bố sinh học là nơi các hạt nano di chuyển đến và tích tụ trong cơ thể. Một hệ thống tiếp cận tế bào phân lập hiệu quả có thể hoạt động khác khi tiếp xúc với các cơ quan, mô và loại tế bào khác.

Các nhà nghiên cứu cũng cần xác định liệu phương pháp có thể tiếp cận đủ phần ổ chứa liên quan hay không, và liệu có thể kết hợp tái hoạt hóa với việc loại bỏ virus một cách đáng tin cậy hay không. Chương trình thử nghiệm lâm sàng phải phân biệt được sự gia tăng tạm thời hoạt động của HIV với tình trạng nhiễm giảm lâu dài.

Bác sĩ Benjamin Young, M.D., Ph.D., ước tính một lộ trình phát triển lạc quan sẽ gồm hai đến ba năm nghiên cứu ngoài cơ thể người, sau đó có thể là tối đa 10 năm thử nghiệm trên người qua các giai đoạn 1, 2 và 3. Nhìn chung, các giai đoạn này lần lượt chuyển từ kiểm tra an toàn ban đầu sang đánh giá hiệu quả và xác nhận kết quả trên các nhóm lớn hơn.

Đây không phải lịch trình do các nhà nghiên cứu công bố, và tiến độ phụ thuộc vào kết quả đạt được ở từng giai đoạn. Điều đó có nghĩa là phải mất nhiều năm mới xác lập được một phương pháp điều trị hữu ích trên lâm sàng, ngay cả khi quá trình phát triển thành công.

Nền tảng phân phối này cũng có thể được ứng dụng ngoài lĩnh vực HIV. Michael Roche, người cùng giám sát nghiên cứu, nêu ung thư và các bệnh tự miễn là những lĩnh vực có thể được nghiên cứu trong tương lai:

Các tế bào bạch cầu nơi HIV ẩn náu cũng tham gia vào những bệnh khác, trong đó có một số bệnh ung thư và bệnh tự miễn,

Những triển vọng này dựa trên khả năng đưa các chỉ dẫn khác nhau vào những tế bào miễn dịch liên quan. Các thí nghiệm về HIV không chứng minh được phương pháp có hiệu quả với ung thư hay bệnh tự miễn. Với người sống chung với HIV hiện nay, thông điệp thực tế vẫn không thay đổi: những phát hiện trong phòng thí nghiệm này không phải lý do để ngừng điều trị kháng virus.

Điểm chính

• Nghiên cứu ngày 29 tháng 5 năm 2025 thử nghiệm LNP X trên tế bào trong phòng thí nghiệm, chứ không dùng làm phương pháp điều trị cho người.
• Hiệu suất đưa mRNA vào tế bào T CD4 đang nghỉ được báo cáo là hơn 75%. Đây không phải tỷ lệ chữa khỏi.
• mRNA Tat đã tái hoạt hóa HIV tiềm ẩn trong các tế bào lấy từ người sống chung với virus.
• Trong các điều kiện thử nghiệm ở phòng thí nghiệm, không ghi nhận độc tính rõ rệt hay tình trạng kích hoạt tế bào T ngoài ý muốn.
• Việc đưa công cụ hoạt hóa CRISPR vào tế bào cũng đã được chứng minh; mô tả chi tiết xác định thí nghiệm này sử dụng một dòng tế bào T bất tử hóa.
• Cần có nghiên cứu trên động vật, đánh giá liều lượng và kiểm tra an toàn trước khi thử nghiệm trên người. Chưa có ngày bắt đầu thử nghiệm nào được công bố.
• Tái hoạt hóa HIV không tự loại bỏ tình trạng nhiễm. Người bệnh vẫn cần điều trị kháng virus.