Cặp song sinh Hàn Quốc mắc SMA cho thấy cái giá của việc bỏ sót sàng lọc sơ sinh

Hai em bé, một xét nghiệm bị bỏ sót

Bé trai được xác định là B được điều trị thay thế gene cho bệnh teo cơ tủy sống khi 68 ngày tuổi. Chị gái sinh đôi của bé, C, được điều trị khi 76 ngày tuổi. Cả hai đều cải thiện sau điều trị tại Bệnh viện Đại học Quốc gia Kyungpook, nhưng trải nghiệm của các bé phơi bày một khoảng trống tại Hàn Quốc: thuốc phát huy hiệu quả tốt nhất trước khi triệu chứng xuất hiện đã sẵn có, trong khi bệnh này chưa được đưa vào chương trình sàng lọc sơ sinh thường quy.

Mẹ của hai bé, được xác định là A, đã trải qua nhiều xét nghiệm trước khi sinh con sau hành trình thụ tinh trong ống nghiệm đầy khó khăn. Tuy nhiên, không xét nghiệm nào phát hiện bệnh teo cơ tủy sống, hay SMA. Khi B được khoảng một tháng tuổi, tiếng khóc của bé yếu dần và nhịp thở có vẻ bất thường. Sau khi đưa bé đến phòng cấp cứu địa phương và khám bác sĩ thần kinh, gia đình cuối cùng đã đến bệnh viện đại học.

Giáo sư Lee Yun-jeong, bác sĩ nhi khoa tại bệnh viện, chẩn đoán B mắc SMA thể 1, dạng nặng thường xuất hiện trước sáu tháng tuổi. Khám cho chị gái bé sau đó cũng dẫn đến một chẩn đoán khác, dù gia đình nghĩ rằng bé vẫn khỏe mạnh.

Các nhà nghiên cứu Hàn Quốc đã công bố tần suất di truyền của SMA, còn các nhóm bệnh nhân và hội chuyên ngành y tế chính thức kêu gọi triển khai sàng lọc. Bỉ là ví dụ thực tế về cách xét nghiệm khu vực có thể mở rộng thành chương trình trên toàn quốc. Những diễn biến này cho thấy Hàn Quốc cần những gì để kết nối hệ thống điều trị với chẩn đoán ngay sau sinh: xét nghiệm có mục tiêu, phòng xét nghiệm có thể trả kết quả nhanh và quy trình chuyển thẳng đến bác sĩ chuyên khoa.

Vì sao vài tuần lại quan trọng

SMA làm tổn thương các nơ-ron vận động, tức tế bào thần kinh truyền tín hiệu từ tủy sống đến cơ. Khi không có đủ protein nơ-ron vận động sống còn, các tế bào này thoái hóa, làm suy yếu những cơ dùng để vận động và hô hấp. Mục tiêu điều trị là bảo tồn chức năng của chúng trước khi tổn thương nặng thêm.

Theo Lee, thể 1 chiếm khoảng 60% số ca SMA mới được chẩn đoán. Nếu không điều trị, hầu hết trẻ mắc thể này tử vong trước hai tuổi hoặc cần hỗ trợ hô hấp. Bà cho biết khoảng thời gian trung bình từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến lúc chẩn đoán xác định là 3,6 tháng.

Lee mô tả tình trạng cấp bách bà phải đối mặt khi một trẻ mắc SMA thể 1 đến khám:

mỗi ngày đều là tình trạng khẩn cấp.

Zolgensma, tên gốc là onasemnogene abeparvovec, đưa vào cơ thể một bản sao hoạt động của SMN1, gene thường cung cấp chỉ dẫn để tạo ra loại protein này. Điều trị sớm giúp bác sĩ có cơ hội tốt hơn để bảo vệ chức năng vận động khi vẫn còn nhiều tế bào thần kinh.

Lee cho biết tổn thương có thể bắt đầu trước khi em bé trông có vẻ không khỏe. Chương trình sàng lọc sơ sinh sẽ tìm nguyên nhân di truyền trước khi gia đình hoặc bác sĩ phải nhận ra tình trạng yếu cơ. Nhờ đó, quy trình chăm sóc chuyển từ ứng phó với bệnh sang xác định em bé cần được đánh giá khẩn cấp.

Trải nghiệm của cặp song sinh

C được xét nghiệm nhờ chẩn đoán của anh trai, theo quy trình gọi là xét nghiệm dây chuyền trong gia đình. Lee nhận thấy bé không có phản xạ gân xương sâu, những phản ứng cơ tự động mà bác sĩ kiểm tra trong quá trình thăm khám. Bà đề nghị xét nghiệm thông qua chương trình hỗ trợ chẩn đoán bệnh hiếm của Bệnh viện Đại học Quốc gia Pusan. Kết quả có sau bốn ngày.

Lee cho biết C đã ở giai đoạn tiền lâm sàng: những thay đổi của bệnh đã xuất hiện dù chưa có triệu chứng rõ rệt. Trong vòng một tuần sau khi được chẩn đoán, trương lực cơ của bé đã giảm nhẹ.

Trải nghiệm của gia đình diễn ra theo một chuỗi sự kiện ngắn nhưng hệ trọng:

• Khi được khoảng một tháng tuổi, B khóc yếu hơn và có nhịp thở bất thường.
• Sau khi B được chẩn đoán, Lee khám cho C và đề nghị xét nghiệm di truyền vì bé không có phản xạ.
• Bốn ngày sau khi được đề nghị, kết quả xét nghiệm xác nhận C mắc SMA.
• B được tiêm Zolgensma khi 68 ngày tuổi, sau đó C được điều trị khi 76 ngày tuổi.
• Một tháng sau điều trị, điểm chức năng vận động của B tăng từ 17 lên 35.

Bác sĩ đánh giá hai bé bằng thang đo Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders, hay CHOP-INTEND. Thang đo này đánh giá khả năng vận động và sức mạnh, tối đa 64 điểm. B bắt đầu ở mức 17 điểm; C bắt đầu ở mức 28 và tăng lên 44 sau điều trị. Hai bé lần lượt tăng 18 và 16 điểm, trong khi C có chức năng vận động tốt hơn khi bắt đầu điều trị.

Với Lee, chẩn đoán của người chị cho thấy việc chờ đến khi yếu cơ biểu hiện rõ có thể làm mất thời gian quý giá. C được quan tâm vì anh trai mắc bệnh và khám lâm sàng phát hiện dấu hiệu cảnh báo. Sàng lọc thường quy sẽ tạo cơ hội xét nghiệm cho những em bé không có anh chị em mắc bệnh.

Xét nghiệm di truyền có mục tiêu sẽ tìm gì

Sàng lọc SMA thường tìm đoạn bị thiếu gọi là exon 7 trong gene SMN1. Exon là những phần của gene được dùng để tạo chỉ dẫn tổng hợp protein. Xét nghiệm có mục tiêu kiểm tra một biến đổi di truyền cụ thể, vì vậy việc hồ sơ y tế gia đình có kết quả các xét nghiệm di truyền khác không có nghĩa là SMA đã được kiểm tra.

Trang thông tin SMA Hàn Quốc Together in SMA, do Biogen vận hành, cho biết trong hướng dẫn chẩn đoán SMA rằng bệnh này không nằm trong chương trình sàng lọc sơ sinh của Hàn Quốc. Hướng dẫn mô tả xét nghiệm di truyền phân tử trên mẫu máu để phát hiện biến đổi SMN1 và xác định số bản sao SMN2.

SMN2 là gene có cấu trúc gần giống, tạo ra lượng protein nơ-ron vận động sống còn hữu ích ít hơn. Có nhiều bản sao hơn có thể bù đắp một phần cho SMN1 bị lỗi, giúp lý giải vì sao mức độ nặng nhẹ khác nhau giữa các bệnh nhân. Bác sĩ sử dụng kết quả này cùng với khám lâm sàng và các phát hiện khác.

Hướng dẫn cho biết kết quả xét nghiệm mất đoạn gene SMN thường mất từ ba đến bốn tuần, tùy cơ sở. C nhận kết quả sau bốn ngày thông qua chương trình hỗ trợ chẩn đoán. Với hệ thống sàng lọc toàn quốc, tốc độ xét nghiệm trong phòng thí nghiệm và khả năng nhanh chóng tiếp cận bác sĩ chuyên khoa đều rất quan trọng.

Giảm trương lực cơ, đôi khi được mô tả là cơ mềm nhẽo, có thể là dấu hiệu sớm. Nhiều bệnh di truyền có thể gây ra tình trạng này, khiến việc nhanh chóng tiếp cận xét nghiệm phù hợp trở nên quan trọng khi trẻ có biểu hiện yếu cơ.

Nghiên cứu Hàn Quốc cung cấp số liệu về sàng lọc

Một nghiên cứu đăng trên Annals of Laboratory Medicine đã phân tích 1.581 mẫu máu cuống rốn ẩn danh của trẻ sơ sinh Hàn Quốc. Nghiên cứu về tần suất người mang gene xác định 29 người mang gene SMA, tương đương 1,83%, tức khoảng một trên 55 trẻ sơ sinh. Không mẫu nào bị mất cả hai bản sao SMN1.

SMA thường di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường. Người mang gene thường có một bản sao SMN1 hoạt động và một bản sao bị ảnh hưởng nhưng không mắc bệnh. Khi cả cha lẫn mẹ đều mang gene, mỗi lần mang thai thường có một phần tư khả năng đứa trẻ nhận một bản sao bị ảnh hưởng từ mỗi người.

Các nhà nghiên cứu ước tính tỷ lệ mắc SMA do mất đoạn SMN1 là một trên 11.815 ca sinh. Dựa trên 357.771 ca sinh tại Hàn Quốc năm 2017, họ ước tính mỗi năm có khoảng 30 trẻ mắc bệnh. Ước tính hiện tại của Lee là khoảng 25 bệnh nhân SMA mới mỗi năm.

Áp dụng tỷ lệ mắc ước tính trong nghiên cứu cho 250.000 trẻ sơ sinh mà Lee đề xuất dùng để lập kế hoạch năng lực sàng lọc, con số ước tính là khoảng 21 trẻ mỗi năm mắc SMA do mất đoạn SMN1. Phép tính là 250.000 chia cho 11.815. Con số này giúp đặt quy mô xét nghiệm và số trẻ dự kiến mắc bệnh trong cùng một bức tranh.

Nghiên cứu cũng chỉ ra những giới hạn của phương pháp xét nghiệm trong phòng thí nghiệm, kỹ thuật khuếch đại đầu dò phụ thuộc vào quá trình gắn kết đa mồi, hay MLPA, vốn dùng để đếm số bản sao gene. Phương pháp này có thể bỏ sót một số biến đổi di truyền nhỏ và những người mang gene có hai bản sao SMN1 trên một nhiễm sắc thể nhưng không có bản sao nào trên nhiễm sắc thể còn lại. Các tác giả cho rằng vì vậy tần suất người mang gene có thể bị ước tính thấp hơn thực tế. Việc lập kế hoạch dịch vụ sàng lọc cần có quy trình đánh giá thêm khi triệu chứng hoặc tiền sử gia đình cho thấy cần thiết.

Chẩn đoán các thể SMA khác có thể mất nhiều năm

Các nhà nghiên cứu tại Bệnh viện Gangnam Severance khảo sát một khía cạnh khác của vấn đề chẩn đoán: những người mắc SMA thể II và III, thường khởi phát triệu chứng muộn hơn thể 1. Nghiên cứu về hành trình chẩn đoán, đăng trên Yonsei Medical Journal, xem xét 38 bệnh nhân dựa trên hồ sơ từ tháng 1/2000 đến tháng 9/2023.

Thời gian trì hoãn trung vị từ khi xuất hiện triệu chứng đến khi được chẩn đoán là 19,6 năm. Con số này là 21 năm ở 29 bệnh nhân thể III và ba năm ở chín bệnh nhân thể II. Nghiên cứu được thực hiện tại một khoa thần kinh duy nhất, chủ yếu tập trung vào bệnh nhân trưởng thành, trong đó có những người khởi phát triệu chứng muộn hoặc không điển hình.

Khoảng hai phần ba ban đầu được chẩn đoán mắc bệnh khác. Bệnh nhân thể III thường bị cho là mắc loạn dưỡng cơ, trong khi chậm phát triển là chẩn đoán ban đầu phổ biến ở thể II. Trước khi xác nhận SMA, 92% bệnh nhân được đo điện cơ kim, phương pháp ghi hoạt động điện trong cơ; 58% được sinh thiết cơ; và 53% được xét nghiệm di truyền để tìm bệnh loạn dưỡng cơ.

Cả 38 bệnh nhân cuối cùng đều được xác định có mất đoạn ở exon 7 và 8 của SMN1. Các tác giả cho biết việc mở rộng khả năng tiếp cận xét nghiệm SMN1 và sự quan tâm tăng lên sau khi nusinersen được đưa vào Hàn Quốc năm 2019 đã giúp chẩn đoán thêm nhiều bệnh nhân có triệu chứng bất thường hoặc khởi phát muộn. Kết quả nghiên cứu cho thấy bên cạnh sàng lọc sơ sinh còn có một nhiệm vụ khác: cải thiện khả năng nhận biết và xét nghiệm có mục tiêu cho những người đang sống chung với tình trạng yếu cơ chưa rõ nguyên nhân.

Bỉ cho thấy sàng lọc khu vực có thể được mở rộng

Liesbeth De Waele, bác sĩ thần kinh nhi khoa tại Bệnh viện Đại học Leuven ở Bỉ, mô tả cách triển khai theo từng giai đoạn, tương tự đề xuất của Lee dành cho Hàn Quốc. Vùng miền Nam Bỉ bắt đầu sàng lọc SMA sơ sinh năm 2019, và chương trình được mở rộng trên toàn quốc vào tháng 12/2022.

De Waele cho biết Bỉ đã xem xét các tiêu chí sàng lọc Wilson-Jungner của Tổ chức Y tế Thế giới. Những tiêu chí này đặt ra các câu hỏi thực tế: bệnh có nghiêm trọng không, có thể phát hiện được không, có điều trị và chăm sóc hiệu quả không, và lợi ích có tương xứng với nguồn lực cần thiết không. Bỉ cũng xem xét mức độ chấp nhận của công chúng và giá trị của việc điều trị trước khi triệu chứng xuất hiện.

Theo De Waele, một nghiên cứu so sánh miền Nam và miền Bắc Bỉ được trình bày tại Hội nghị World Muscle Society cho thấy trẻ được điều trị trước khi có triệu chứng đạt kết quả vận động tốt hơn. Bà cũng đề cập đến lợi ích về chất lượng cuộc sống và các đánh giá kinh tế. Thời điểm bắt đầu khác nhau giữa các vùng cho phép các nhà nghiên cứu so sánh hoạt động chăm sóc trong cùng một quốc gia khi chương trình sàng lọc được mở rộng.

Bỉ vẫn phải xây dựng năng lực phòng xét nghiệm. De Waele xác định cơ sở hạ tầng và thiết bị xét nghiệm di truyền là những thách thức thực tế. Nhiều xét nghiệm sơ sinh hiện có đo hormone, enzyme hoặc các chất khác; SMA đòi hỏi phân tích di truyền cùng nhân lực và thiết bị để thực hiện.

Bà khuyến nghị Hàn Quốc nghiên cứu các chương trình triển khai trước đó và sắp xếp quy trình ngay sau khi chẩn đoán. Kết quả sàng lọc dương tính cần dẫn đến xác nhận bệnh và quyết định điều trị mà không phải chờ đợi không cần thiết.

Hàn Quốc đã có đề xuất chính sách

Hiệp hội Bệnh hiếm Hàn Quốc công bố sách trắng về sàng lọc SMA ngày 22/7/2024, phối hợp với Hội Thần kinh Nhi khoa Hàn Quốc và Hội Sàng lọc Sơ sinh Hàn Quốc. Sách trắng khuyến nghị triển khai sàng lọc sơ sinh để phát hiện sớm và điều trị một căn bệnh có thể gây tổn thương không thể hồi phục.

Lee đề xuất các chương trình thí điểm tại nhiều khu vực và cơ sở y tế nhằm xây dựng nguồn lực cần thiết để sàng lọc khoảng 250.000 trẻ sơ sinh mỗi năm. Công việc này cũng có thể định hướng sửa đổi luật và quy định. Chưa có ngày triển khai trên toàn quốc.

Daegu và tỉnh Bắc Gyeongsang là địa bàn Lee đề xuất làm cơ sở cho mạng lưới chẩn đoán, nghiên cứu và chăm sóc SMA cấp vùng. Bệnh viện Đại học Quốc gia Kyungpook hiện là trung tâm bệnh hiếm và trung tâm bệnh thần kinh cơ cấp vùng.

Lee muốn xây dựng hệ thống chuyển tuyến đưa trẻ được phát hiện qua sàng lọc đến thẳng bác sĩ chuyên khoa, cùng chương trình đào tạo cho bác sĩ sản phụ khoa và nhân viên hành chính. Hiện nay, các gia đình thường phải đưa con đến nhiều bệnh viện địa phương trước khi tiếp cận được nhóm của bà. Mạng lưới khu vực hướng tới thay thế hành trình tìm kiếm đó bằng quy trình rõ ràng gồm xét nghiệm, xác nhận bệnh và chăm sóc.

Chi trả điều trị cũng cần hỗ trợ lâu dài

Zolgensma đủ điều kiện được bảo hiểm chi trả tại Hàn Quốc từ tháng 8/2022. Theo thỏa thuận gắn phương thức thanh toán với kết quả điều trị, đáp ứng điều trị phải được đánh giá và báo cáo sáu tháng một lần trong năm năm. Lee, người đang theo dõi năm bệnh nhân được điều trị bằng thuốc này, cho biết công việc đòi hỏi bác sĩ chuyên khoa, điều phối viên và nhân viên hành chính, đồng thời gây áp lực đặc biệt lớn lên các bệnh viện ngoài khu vực thủ đô.

Lee kêu gọi xây dựng cơ sở dữ liệu quốc gia kết hợp theo dõi dài hạn các bệnh hiếm và phương pháp điều trị:

"Thay vì duy trì một hệ thống báo cáo dài hạn riêng cho từng bệnh hiếm và từng phương pháp điều trị, chúng ta cần một hệ thống quốc gia với cơ sở dữ liệu tích hợp có thể tự động đánh giá tiến triển lâm sàng và hiệu quả điều trị của bệnh nhân", bà nói.

Lee cho biết một số trẻ được điều trị sớm, trong đó có bệnh nhân có ba bản sao SMN2, có thể phát triển gần như bình thường. Kết quả cũng phụ thuộc vào mức độ nặng của bệnh, số bản sao gene và thời điểm điều trị. Một số bệnh nhân vẫn cần chăm sóc cơ xương khớp và các hỗ trợ khác khi lớn lên.

Sự cải thiện của cặp song sinh cho thấy rõ lợi ích điều trị. Điểm số ban đầu khác nhau của hai bé cũng cho thấy vì sao Lee muốn đưa thời điểm chẩn đoán đến gần hơn với lúc sinh. Với các gia đình, một hệ thống hiệu quả sẽ kết nối sàng lọc, xác nhận nhanh, tiếp cận điều trị và chăm sóc liên tục, giảm thời gian tìm kiếm câu trả lời trong lúc cơ của trẻ yếu dần.

Điểm chính

• Hàn Quốc chưa đưa SMA vào chương trình sàng lọc sơ sinh thường quy, dù đã có phương pháp điều trị.
• Cặp song sinh B và C được tiêm Zolgensma khi lần lượt 68 và 76 ngày tuổi; chức năng vận động của cả hai đều cải thiện sau điều trị.
• Một nghiên cứu tại Hàn Quốc phát hiện 29 người mang gene trong 1.581 mẫu sơ sinh, tương đương khoảng một trên 55.
• Sách trắng công bố tháng 7/2024 khuyến nghị sàng lọc SMA sơ sinh; Lee đề xuất thí điểm ở cấp khu vực và chuyển thẳng đến bác sĩ chuyên khoa.
• Bỉ mở rộng sàng lọc SMA từ cấp khu vực ra toàn quốc vào tháng 12/2022.
• Lee cũng kêu gọi xây dựng cơ sở dữ liệu quốc gia tích hợp để giảm gánh nặng theo dõi kết quả điều trị.