Nhật Bản nghi vấn dữ liệu phê duyệt Tavneos khi các ca tử vong do tổn thương gan khiến thuốc bị rà soát

Nhật Bản cân nhắc biện pháp sau khi phát hiện vấn đề về dữ liệu thử nghiệm và tổn thương gan

Ngày 21 tháng 10 năm 2026, Bộ Y tế Nhật Bản cho biết các tài liệu Công ty Dược phẩm Kissei nộp để xin phê duyệt thuốc điều trị viêm mạch Tavneos có thể gặp vấn đề về độ tin cậy, làm dấy lên lo ngại về bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng của thuốc trong lúc cuộc điều tra về các ca tổn thương gan gây tử vong vẫn đang diễn ra.

Bộ nhắc lại đề nghị các cơ sở y tế tránh bắt đầu điều trị Tavneos cho bệnh nhân mới. Bộ dự kiến quyết định trước cuối năm 2026 có áp dụng biện pháp hành chính hay không, trong đó có thể bao gồm thu hồi phê duyệt thuốc.

Cơ quan Dược phẩm và Thiết bị Y tế Nhật Bản phát hiện các đánh giá về trường hợp trong thử nghiệm lâm sàng đã được thực hiện lại bằng phương pháp không phù hợp. Những đánh giá này giúp xác định bệnh nhân có cải thiện trong quá trình thử nghiệm hay không, và thuốc có đáp ứng các tiêu chí dùng để đánh giá hiệu quả hay không.

Tavneos, còn có tên avacopan, được bán tại Nhật Bản từ tháng 6 năm 2022. Thông tin sản phẩm hiện đã liệt kê rối loạn chức năng gan là phản ứng có hại nghiêm trọng. Tháng 5, Kissei báo cáo 20 người dùng thuốc đã tử vong kèm rối loạn chức năng gan, dù sau đó xác định một trường hợp tử vong có nguyên nhân khác.

Đợt rà soát tại Nhật Bản tập trung vào hai vấn đề có ảnh hưởng tức thời đến bệnh nhân: độ tin cậy của bằng chứng làm cơ sở phê duyệt và nguy cơ tổn thương gan nghiêm trọng trong quá trình điều trị. Những lo ngại tương tự đã khiến cơ quan quản lý tại Mỹ và châu Âu tăng cường giám sát.

Nhật Bản phát hiện gì trong hồ sơ xin phê duyệt

Phát hiện của cơ quan Nhật Bản liên quan đến cách đánh giá các trường hợp trong thử nghiệm, bao gồm việc dùng phương pháp không phù hợp để đánh giá lại. Kết quả thử nghiệm lâm sàng phụ thuộc vào các tiêu chí nhất quán để xác định một phương pháp điều trị có hiệu quả hay không. Việc đánh giá lại các trường hợp có thể làm thay đổi kết quả mà cơ quan quản lý dùng để cân nhắc lợi ích của thuốc so với rủi ro.

Bộ chưa công bố quyết định hành chính cuối cùng. Hạn chót được đưa ra là cuối năm nay, trong khi đề nghị không bắt đầu điều trị cho bệnh nhân mới vẫn được duy trì.

Kissei cho biết đang cung cấp thông tin cần thiết cho Cơ quan Dược phẩm và Thiết bị Y tế Nhật Bản, đồng thời tiếp tục trao đổi với Bộ Y tế. Từ ngày 15 tháng 5, công ty bắt đầu đề nghị nhân viên y tế không kê Tavneos cho bệnh nhân mới.

Đối với những người đang dùng thuốc, Kissei đề nghị nhân viên y tế giải thích các nguy cơ về gan và quyết định có nên tiếp tục điều trị hay không. Vì vậy, bước thiết thực trước mắt với bệnh nhân hiện tại là trao đổi với bác sĩ điều trị để rà soát việc dùng thuốc.

Diễn biến các số liệu an toàn tại Nhật Bản

Tính đến ngày 27 tháng 4, ước tính có 8.503 bệnh nhân tại Nhật Bản đã dùng Tavneos. Đến khi công bố thông tin vào tháng 5, Kissei đã báo cáo 22 trường hợp mắc hội chứng mất ống mật, một tình trạng nghiêm trọng làm tổn thương các ống nhỏ dẫn mật ra khỏi gan.

Trong số 20 ca tử vong được báo cáo ban đầu, 13 ca có liên quan đến tình trạng này. Có 20 trong tổng số 22 trường hợp mắc hội chứng mất ống mật khởi phát trong vòng ba tháng kể từ khi bắt đầu điều trị, cho thấy phần lớn tác hại được báo cáo xảy ra ở giai đoạn đầu điều trị.

Ngày 1 tháng 5, Kissei bổ sung hội chứng mất ống mật vào danh sách phản ứng có hại nghiêm trọng trong thông tin sản phẩm của thuốc. Việc sau đó xác định một trong 20 ca tử vong có nguyên nhân khác làm thay đổi số liệu tử vong ban đầu; công ty cũng từng cho biết trong một số trường hợp chưa thể xác định mối liên hệ nhân quả với Tavneos.

Trong tuyên bố ngày 15 tháng 5, Amgen, công ty nắm quyền đối với thuốc tại Mỹ, mô tả các báo cáo từ Nhật Bản là 20 ca tổn thương gan nghiêm trọng gây tử vong trong số hơn 8.500 bệnh nhân đã điều trị. Công ty cho biết mối liên hệ nhân quả với thuốc chưa rõ trong một số trường hợp được đưa vào báo cáo.

Trong tuyên bố đó, Amgen cũng đề cập đến tình hình tại Mỹ:

Trong số hơn 8.000 bệnh nhân tại Mỹ được điều trị bằng TAVNEOS, chưa ghi nhận trường hợp tử vong nào có liên quan đến tổn thương gan nghiêm trọng, bao gồm hội chứng mất ống mật (VBDS).

Tuyên bố của công ty nêu lập trường tại thời điểm tháng 5. Thông báo tháng 10 của Bộ Y tế Nhật Bản bổ sung thông tin về trường hợp tử vong sau đó được xác định lại và những lo ngại về hồ sơ phê duyệt.

FDA phát hiện gì trong đợt rà soát tổn thương gan

Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ (FDA) công bố các phát hiện chi tiết về an toàn trong thông báo an toàn ngày 31 tháng 3. Rà soát các trường hợp được ghi nhận đến ngày 9 tháng 10 năm 2024, cơ quan này xác định 76 trường hợp tổn thương gan do thuốc, với bằng chứng hợp lý cho thấy có mối liên hệ nhân quả với avacopan.

Trong số đó, 74 trường hợp có kết cục nghiêm trọng, gồm 54 ca nhập viện và tám ca tử vong. Nhật Bản chiếm 66 trong số 76 trường hợp, tương đương khoảng 87%, so với năm trường hợp tại Mỹ, bốn trường hợp ở châu Âu và một trường hợp ở Canada.

Tám ca tử vong của FDA được xác định trong đợt rà soát các trường hợp đến tháng 10 năm 2024; con số ban đầu Kissei báo cáo là 20 ca, dựa trên các báo cáo sau đó tại Nhật Bản. Hai số liệu áp dụng cho các giai đoạn báo cáo và nhóm trường hợp khác nhau.

Trong 73 trường hợp có thông tin về thời điểm, khoảng thời gian trung vị từ khi bắt đầu dùng avacopan đến khi xuất hiện tổn thương gan là 46 ngày. Khoảng thời gian ngắn nhất là 22 ngày và dài nhất là 140 ngày. Trung vị 46 ngày có nghĩa là một nửa số trường hợp khởi phát sớm hơn và một nửa muộn hơn.

FDA tổng hợp phát hiện từ cơ sở dữ liệu an toàn toàn cầu của đơn vị xin phê duyệt, các tài liệu y khoa đã công bố và cơ sở dữ liệu báo cáo biến cố bất lợi của cơ quan. FDA cho biết tổn thương gan gây tử vong và hội chứng mất ống mật là những lo ngại an toàn mới, dù độc tính trên gan đã được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng và đưa vào thông tin kê đơn.

Vì sao tổn thương ống mật có thể trở nên nghiêm trọng

Hội chứng mất ống mật xảy ra khi các ống mật bên trong gan dần bị phá hủy và biến mất. Mật là dịch giúp cơ thể tiêu hóa chất béo và đào thải một số chất thải. Khi dòng chảy của mật bị tắc nghẽn hoặc suy giảm, các chất lẽ ra phải được đào thải khỏi gan có thể tích tụ lại.

FDA xác định bảy trường hợp mắc hội chứng này được xác nhận bằng sinh thiết, một thủ thuật lấy và kiểm tra một mẫu mô nhỏ. Cả bảy bệnh nhân đều phải nhập viện và ba người tử vong. Sáu trường hợp được báo cáo tại Nhật Bản và một trường hợp tại Canada.

Bảy trường hợp này nằm trong tổng số 76 ca tổn thương gan mà FDA xác định. Thời gian trung vị đến khi xuất hiện tổn thương gan trong nhóm nhỏ này cũng là 46 ngày, với các trường hợp khởi phát từ 33 đến 59 ngày sau khi bắt đầu điều trị.

Cơ quan này cảnh báo tình trạng có thể gây tổn thương gan vĩnh viễn. Vàng da hoặc vàng mắt, ngứa và mệt mỏi có thể đi kèm. Những triệu chứng này đáng lưu ý vì tổn thương gan có thể biểu hiện ban đầu qua các thay đổi mà bệnh nhân dễ cho là do bệnh đang mắc hoặc tình trạng mệt mỏi thường ngày.

Khuyến cáo dành cho bệnh nhân và nhân viên y tế

FDA khuyến nghị xét nghiệm chức năng gan hai tuần một lần trong tháng đầu điều trị Tavneos, mỗi tháng một lần trong năm tháng tiếp theo và sau đó khi có chỉ định lâm sàng. Các xét nghiệm máu này đo những chất có thể báo hiệu tổn thương tế bào gan hoặc vấn đề về dòng chảy của mật.

Hướng dẫn của FDA yêu cầu nhân viên y tế nhanh chóng ngừng Tavneos, đánh giá bệnh nhân và cân nhắc phương pháp điều trị thay thế nếu nồng độ men gan ALT hoặc AST vượt quá ba lần giới hạn trên của mức bình thường, hoặc phosphatase kiềm vượt quá hai lần giới hạn đó. Cơ quan này đưa ra hướng dẫn tương tự khi bệnh nhân có triệu chứng suy giảm dòng chảy của mật, chẳng hạn như vàng da hoặc ngứa.

Theo FDA, bệnh nhân có kết quả xét nghiệm bất thường hoặc triệu chứng không cải thiện cần được chuyển khám bác sĩ chuyên khoa gan mật.

Cơ quan này khuyến cáo bệnh nhân liên hệ ngay với nhân viên y tế nếu gặp tình trạng mệt mỏi bất thường, buồn nôn, nôn, ngứa bất thường, phân bạc màu, vàng da hoặc mắt, nước tiểu sẫm màu, bụng chướng hoặc đau vùng bụng trên bên phải. FDA cũng đề nghị bệnh nhân trao đổi với bác sĩ về việc tiếp tục Tavneos hay chuyển sang phương pháp điều trị khác.

Đề nghị của Nhật Bản là tránh kê thuốc mới, còn quyết định đối với bệnh nhân đang điều trị cần dựa trên đánh giá quá trình điều trị và nguy cơ về gan. Bản thân căn bệnh nền có thể gây tổn thương các cơ quan quan trọng, do đó việc tiếp tục được chăm sóc y tế là thiết yếu khi thay đổi thuốc.

Vì sao Tavneos được dùng để điều trị một bệnh nghiêm trọng

Tavneos điều trị viêm mạch liên quan đến kháng thể kháng bào tương bạch cầu trung tính (ANCA) thể hoạt động nặng, thường gọi tắt là viêm mạch liên quan đến ANCA. Đây là nhóm bệnh hiếm gặp trong đó hệ miễn dịch tấn công các mạch máu, gây viêm và có thể làm tổn thương các cơ quan.

Ngày 7 tháng 10 năm 2021, FDA phê duyệt Tavneos cho người trưởng thành mắc u hạt đa viêm mạch hoặc viêm đa vi mạch, hai thể bệnh này. Tại Mỹ, thuốc được dùng cùng glucocorticoid và các phương pháp điều trị tiêu chuẩn khác. Glucocorticoid là thuốc giúp giảm viêm và ức chế hoạt động của hệ miễn dịch.

FDA nêu rõ Tavneos không thay thế glucocorticoid. Vì vậy, bệnh nhân có thể dùng nhiều loại thuốc trong phác đồ điều trị, thay vì chỉ dùng Tavneos.

Trong tuyên bố tháng 5, Amgen bảo vệ hiệu quả của thuốc cũng như sự cân bằng giữa lợi ích và rủi ro. Công ty cho biết cảnh báo về tổn thương gan nghiêm trọng và hướng dẫn theo dõi chức năng gan đã có trong thông tin kê đơn tại Mỹ kể từ khi thuốc được phê duyệt năm 2021. Hiện các cơ quan quản lý đang xem xét cả dữ liệu an toàn sau khi thuốc được đưa ra thị trường lẫn bằng chứng làm cơ sở phê duyệt.

Diễn biến quá trình giám sát của cơ quan quản lý

Thông báo tháng 10 của Nhật Bản được đưa ra sau nhiều tháng cơ quan quản lý hành động liên quan đến bằng chứng thử nghiệm và nguy cơ về gan của thuốc. Các diễn biến chính tại một số khu vực gồm:

• Ngày 30 tháng 1 năm 2026: Cơ quan Dược phẩm châu Âu bắt đầu rà soát sau khi có lo ngại về tính toàn vẹn của dữ liệu từ một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn cuối.
• Ngày 31 tháng 3: FDA ra thông báo an toàn về các trường hợp tổn thương gan nghiêm trọng, bao gồm ca tử vong và hội chứng mất ống mật.
• Ngày 27 tháng 4: Trung tâm Đánh giá và Nghiên cứu Thuốc của FDA đề xuất thu hồi phê duyệt tại Mỹ, viện dẫn việc chưa chứng minh được hiệu quả và các thông tin sai lệch nghiêm trọng trong hồ sơ xin phê duyệt.
• Ngày 1 tháng 5: Kissei bổ sung hội chứng mất ống mật vào thông tin sản phẩm tại Nhật Bản.
• Ngày 15 tháng 5: Kissei bắt đầu đề nghị bác sĩ tránh bắt đầu điều trị Tavneos cho bệnh nhân mới.
• Ngày 21 tháng 10: Bộ Y tế Nhật Bản công bố lo ngại về độ tin cậy của hồ sơ phê duyệt và nhắc lại đề nghị liên quan đến bệnh nhân mới.

Đề xuất thu hồi phê duyệt tại Mỹ và khả năng thu hồi tại Nhật Bản đều là những bước quản lý đang được xem xét. Bộ Y tế Nhật Bản đặt hạn chót đưa ra quyết định hành chính là cuối năm 2026.

Các công ty nào chịu trách nhiệm về thuốc?

Kissei, có trụ sở tại Matsumoto, tỉnh Nagano, đã nhận quyền độc quyền phân phối Tavneos tại Nhật Bản từ Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma vào năm 2017. Trước đó, năm 2016, Vifor đã mua quyền thương mại tại một số thị trường từ nhà phát triển thuốc là ChemoCentryx.

Amgen mua lại ChemoCentryx năm 2022 và nắm quyền đối với thuốc tại Mỹ. Trong tuyên bố tháng 5, Amgen cho biết các trao đổi với cơ quan quản lý, bác sĩ và bệnh nhân bên ngoài Mỹ do các công ty nắm quyền tại những khu vực đó đảm trách.

Tavneos là một sản phẩm đáng kể đối với Kissei. Trong năm tài chính 2025, công ty ghi nhận doanh thu 11,52 tỷ yen từ thuốc này, trên tổng doanh thu 97,41 tỷ yen. Các số liệu này cho thấy Tavneos chiếm khoảng 11,8% doanh thu, tương đương gần một yen trong mỗi tám yen.

Tháng 5, Kissei cho biết đang đánh giá tác động đến kết quả kinh doanh. Với bệnh nhân và cơ sở y tế, ưu tiên trước mắt là thực hiện đề nghị của Bộ về việc tránh bắt đầu điều trị cho bệnh nhân mới, rà soát cẩn trọng việc điều trị hiện tại và chờ quyết định quản lý dự kiến trước cuối năm.

Điểm chính

• Nhật Bản phát hiện lo ngại về độ tin cậy trong hồ sơ phê duyệt Tavneos, bao gồm việc đánh giá lại các trường hợp trong thử nghiệm lâm sàng bằng phương pháp không phù hợp.
• Bộ Y tế nhắc lại đề nghị tránh bắt đầu điều trị cho bệnh nhân mới và dự kiến quyết định trước cuối năm 2026; phương án có thể bao gồm thu hồi phê duyệt.
• Ban đầu, Kissei báo cáo 20 ca tử vong có liên quan đến rối loạn chức năng gan; sau đó xác định một ca tử vong có nguyên nhân khác.
• FDA xác định 76 trường hợp tổn thương gan đến tháng 10 năm 2024, trong đó có tám ca tử vong. Nhật Bản chiếm 66 trường hợp.
• Tổn thương ống mật nghiêm trọng và tổn thương gan thường xuất hiện sớm trong quá trình điều trị, cho thấy cần theo dõi chặt chẽ và nhanh chóng đánh giá lâm sàng khi có triệu chứng.
• Việc châu Âu rà soát dữ liệu thử nghiệm và Mỹ đề xuất thu hồi phê duyệt làm gia tăng bất ổn về quy định đối với thuốc.