Các nhà nghiên cứu Nagoya phát hiện con đường mới giúp loại bỏ protein liên quan đến ALS

Một con đường loại bỏ protein mở ra hướng nghiên cứu mới

Các nhà nghiên cứu tại Đại học Nagoya và các cơ sở hợp tác đã xác định được một con đường giúp tế bào phân hủy TDP-43, loại protein tích tụ bất thường ở nhiều người mắc bệnh xơ cứng teo cơ một bên, hay ALS. Phát hiện này gợi mở một cách tiếp cận khả thi nhằm xử lý một trong những quá trình liên quan đến sự chết của các tế bào thần kinh điều khiển vận động.

Nghiên cứu có tiêu đề TBK1 eliminates aggregation-prone monomeric TDP-43 through an IFNβ-immunoproteasome pathway in ALS models, được công bố truy cập mở trên EMBO Reports ngày 5 tháng 10 năm 2026, với mã DOI 10.1038/s44319-026-00953-8. Các tác giả gồm Shohei Sakai, Kotaro Oiwa, Yohei Iguchi, Seiji Watanabe, Masahisa Katsuno và Koji Yamanaka.

Con đường này liên quan đến protein TBK1, chất truyền tin miễn dịch interferon beta, hay IFNβ, và bộ máy tế bào được gọi là immunoproteasome. Các nhà nghiên cứu phát hiện sự tương tác với TDP-43 kích hoạt TBK1. Sau đó, TBK1 đã hoạt hóa tác động thông qua IFNβ để tạo ra immunoproteasome, bộ máy phân hủy và loại bỏ TDP-43.

Nhóm nghiên cứu cho rằng hệ thống loại bỏ này có thể hoạt động kém ở người mắc ALS, khiến protein tích tụ. Tìm hiểu quá trình này trục trặc ở đâu có thể giúp các nhà nghiên cứu xác định cách hỗ trợ khả năng tự loại bỏ vật chất có hại của tế bào.

Một nghiên cứu riêng của Đại học Nagoya, công bố ngày 10 tháng 1 năm 2024, đã xác định một con đường khác liên quan đến enzyme IKKβ. Nghiên cứu cho thấy enzyme này có thể thúc đẩy sự phân hủy TDP-43 bất thường trong tế bào chất, đồng thời không ảnh hưởng đến TDP-43 bình thường trong nhân tế bào.

Hai phát hiện mở ra những hướng nghiên cứu khác nhau xoay quanh cùng một vấn đề: làm thế nào loại bỏ TDP-43 có hại mà vẫn bảo toàn chức năng bình thường của protein này. Phát hiện về TBK1 liên quan đến con đường truyền tín hiệu miễn dịch kích hoạt bộ máy loại bỏ protein. Nghiên cứu về IKKβ mô tả một biến đổi hóa học giúp đưa TDP-43 vào quá trình phân hủy.

Đối với bệnh nhân và gia đình, ý nghĩa trước mắt là mở ra một hướng nghiên cứu mới. Hiện chưa xác định được liệu một trong hai con đường này có thể trở thành phương pháp điều trị an toàn giúp làm chậm ALS ở người hay không, cũng như khi nào các thử nghiệm trên người có thể bắt đầu.

Vì sao TDP-43 có vai trò quan trọng trong ALS

ALS là bệnh tiến triển, trong đó các nơron vận động, tức tế bào thần kinh truyền tín hiệu đến cơ, bị chết. Khi các tín hiệu này mất đi, cơ yếu dần và teo lại. Việc vận động trở nên khó khăn hơn, và bệnh cuối cùng có thể ảnh hưởng đến các cơ cần thiết cho việc nuốt và thở.

TDP-43 thường hoạt động chủ yếu bên trong nhân tế bào, khoang chứa vật liệu di truyền của tế bào. Protein này giúp điều hòa RNA, các phân tử tham gia vận chuyển và xử lý thông tin di truyền. Vì vậy, tế bào cần có đủ protein này để hoạt động bình thường.

Ở người mắc ALS, TDP-43 có thể rời khỏi nhân và tích tụ trong tế bào chất, phần tế bào bao quanh nhân. Tại đây, protein có thể tạo thành các tập hợp, hay đám kết tụ. Những lắng đọng bất thường này được cho là nguyên nhân quan trọng góp phần gây tổn thương nơron vận động.

Thông báo nghiên cứu năm 2024 của Đại học Nagoya cho biết ALS rải rác chiếm hơn 90% số ca. ALS rải rác là bệnh xuất hiện mà không có tiền sử gia đình di truyền rõ ràng. Trường đại học cho biết nguyên nhân của dạng bệnh này vẫn chưa được xác định và các phương pháp điều trị hiện nay chưa thể ức chế đầy đủ tiến triển của bệnh.

Do đó, thách thức trong điều trị không đơn giản là giảm lượng TDP-43 ở mọi nơi. Các nhà nghiên cứu muốn hạn chế sự tích tụ có hại, đồng thời bảo vệ protein bình thường mà tế bào cần đến.

TBK1 kích hoạt quá trình loại bỏ như thế nào

TBK1 hoạt động ở giai đoạn đầu của con đường mới được mô tả. Các nhà nghiên cứu phát hiện protein này được kích hoạt khi tương tác với TDP-43, qua đó liên kết sự hiện diện của protein với phản ứng có thể giúp loại bỏ nó.

TBK1 đã hoạt hóa tác động thông qua IFNβ, một cytokine. Cytokine là các protein truyền tin giúp tế bào giao tiếp và phối hợp phản ứng. Trong con đường này, IFNβ góp phần tạo ra immunoproteasome.

Proteasome là một cỗ máy phân tử phân giải protein thành các mảnh nhỏ hơn. Tế bào sử dụng các cỗ máy này để loại bỏ những protein không còn cần thiết hoặc đã bị hư hại. Immunoproteasome là một dạng chuyên biệt có liên quan đến các phản ứng miễn dịch.

Trình tự được các nhà nghiên cứu mô tả kết nối những chức năng này: TDP-43 tương tác với TBK1, TBK1 được kích hoạt, IFNβ truyền tín hiệu và immunoproteasome góp phần phân hủy TDP-43. Vì vậy, một protein gắn với sự tích tụ có hại cũng có thể tham gia kích hoạt con đường loại bỏ chính nó.

Nghiên cứu lần theo quá trình truyền tín hiệu qua TBK1, STING, IRF3, IFNβ và JAK/STAT đến immunoproteasome. Con đường này loại bỏ TDP-43 đơn phân, dạng gồm các phân tử protein riêng lẻ và dễ tạo tập hợp, độc lập với quá trình tự thực, một cơ chế loại bỏ khác của tế bào. Các tác giả viết: "Ở đây, chúng tôi xác định trục TBK1-IFNβ-immunoproteasome là một con đường cân bằng nội môi protein mới, điều hòa việc loại bỏ TDP-43 và không phụ thuộc vào quá trình tự thực".

Nghiên cứu bao gồm các thí nghiệm trên tế bào thần kinh và nơron vận động dưới từ người được tạo ra từ tế bào gốc đa năng cảm ứng, đồng thời khảo sát nơron vận động tủy sống của người mắc ALS và tiến hành thí nghiệm trên chuột mô hình ALS SOD1G93A bị xóa một bản sao Tbk1. IFNβ làm giảm TDP-43 đơn phân trong các nơron vận động có nguồn gốc từ tế bào gốc. Trong mô bệnh nhân, biểu hiện thụ thể IFNβ giảm ở các nơron vận động tủy sống có bệnh lý TDP-43. Ở chuột, việc xóa một bản sao Tbk1 làm suy giảm khả năng tạo immunoproteasome và tăng tích tụ các protein được gắn ubiquitin trong tủy sống.

Các nhà nghiên cứu cho rằng hoạt động không đầy đủ của hệ thống này có thể góp phần khiến TDP-43 tích tụ bất thường ở người mắc ALS. Điều đó tạo ra một trọng tâm cụ thể cho các nghiên cứu tiếp theo: xác định khâu nào trong chuỗi bị trục trặc và liệu có thể khôi phục hoạt động của khâu đó hay không.

Phát hiện từ nghiên cứu trước đây về IKKβ

Giáo sư Masahisa Katsuno và giảng viên Yohei Iguchi thuộc Trường Sau đại học Y khoa của Đại học Nagoya chủ trì nghiên cứu riêng về IKKβ, trong đó Iguchi là tác giả thứ nhất. Kết quả được công bố trên Journal of Cell Biology ngày 10 tháng 1 năm 2024.

Thông báo nghiên cứu về IKKβ của trường mô tả một enzyme thúc đẩy có chọn lọc sự phân hủy TDP-43 trong tế bào chất. Bài báo có tiêu đề IκB kinase phosphorylates cytoplasmic TDP-43 and promotes its proteasome degradation, với mã DOI 10.1083/jcb.202302048.

IKKβ là kinase, một loại enzyme gắn các nhóm phosphate vào protein. Quá trình này, gọi là phosphoryl hóa, có thể làm thay đổi hoạt động, vị trí của protein hoặc cách bộ máy khác trong tế bào xử lý protein đó.

Nhóm nghiên cứu phát hiện IKKβ biến đổi TDP-43 đặc biệt tại Ser92. Tên gọi này chỉ serine, một trong những axit amin cấu thành protein, ở vị trí số 92. Biến đổi tại vị trí này thúc đẩy protein phân hủy qua proteasome.

Vị trí xảy ra biến đổi có ý nghĩa quan trọng. Người ta đã biết TDP-43 bất thường ở người mắc ALS mang quá nhiều nhóm phosphate gần đầu carboxyl, một đầu của protein. Các nhà nghiên cứu xác định vai trò của sự phosphoryl hóa ở vị trí khác, đặc biệt là Ser92, gần đầu đối diện hơn.

Tác động của quá trình phosphoryl hóa có thể khác nhau tùy vị trí xảy ra. Trong trường hợp này, biến đổi này gắn với quá trình loại bỏ TDP-43 nhanh hơn, qua đó cung cấp một bước phân tử cụ thể để các nhà nghiên cứu khảo sát.

Bảo toàn protein có ích, giảm tổn thương

Theo trường đại học, IKKβ không ảnh hưởng đến chức năng của TDP-43 bình thường trong nhân, đồng thời hướng TDP-43 bệnh lý trong tế bào chất đến quá trình phân hủy. Tính chọn lọc này giải quyết một khó khăn cốt lõi khi nhắm đến một protein vừa cần thiết cho hoạt động bình thường của tế bào, vừa liên quan đến bệnh tật.

Các nhà nghiên cứu cũng thử nghiệm tác động này trên tế bào thần kinh từ vùng hồi hải mã của chuột, một khu vực não liên quan đến học tập và trí nhớ. Họ phát hiện IKKβ làm giảm sự kết tụ TDP-43 và giảm tổn thương liên quan đến các tập hợp đó.

Sự kết hợp này có ý nghĩa: trong thí nghiệm, số lượng đám kết tụ giảm đi đồng thời tổn thương tế bào thần kinh cũng giảm. Vì vậy, nghiên cứu khảo sát cả hệ quả sinh học của sự tích tụ protein lẫn lượng protein tích tụ.

Thí nghiệm sử dụng nơron hồi hải mã, trong khi ALS chủ yếu gây tổn thương nơron vận động. Thách thức tiếp theo là tìm hiểu tác dụng bảo vệ này diễn ra như thế nào trong các tế bào chịu ảnh hưởng trực tiếp nhất của ALS và làm sao duy trì tác dụng đó trong cơ thể sống.

Mô tủy sống cho thấy điều gì

Nhóm nghiên cứu về IKKβ đã phát triển một kháng thể được thiết kế để nhận diện TDP-43 được phosphoryl hóa tại Ser92. Kháng thể có thể được dùng làm công cụ phát hiện có độ đặc hiệu cao, giúp các nhà nghiên cứu xác định vị trí của một protein hoặc biến đổi hóa học cụ thể trong mô dưới kính hiển vi.

Khi sử dụng kháng thể này trên mô tủy sống của người mắc ALS, các nhà nghiên cứu thấy một số tập hợp bên trong nơron vận động bắt màu. Điều này cho thấy biến đổi Ser92 được xác định trong các thí nghiệm cũng hiện diện trong mô bệnh của người.

Trường đại học nhận định phát hiện này gợi ý rằng một cơ chế chủ động phân hủy TDP-43 có thể đã hoạt động ở một mức độ nhất định trong ALS. Hoạt động của cơ chế này có thể quá yếu để theo kịp tiến trình bệnh.

Phát hiện về TBK1 cũng gợi ra khả năng tương tự thông qua một con đường khác: tế bào có thể sở hữu bộ máy loại bỏ TDP-43 nhưng không kích hoạt hoặc duy trì hoạt động của bộ máy này đầy đủ. Cả hai hướng nghiên cứu đều tập trung vào sự cân bằng giữa tích tụ protein và khả năng loại bỏ protein của tế bào.

Vì sao cần nghiên cứu thận trọng tín hiệu miễn dịch

TBK1, IFNβ và immunoproteasome kết nối con đường loại bỏ mới với hoạt động miễn dịch. Nghiên cứu về IKKβ cũng liên quan đến một enzyme có chức năng miễn dịch đã được xác lập, dù tác động được báo cáo của enzyme này lên TDP-43 diễn ra qua một con đường khác.

IKKβ thường tạo phức hợp với một kinase khác là IKKα và protein hỗ trợ có tên NEMO. Phức hợp này điều hòa NF-κB, một hệ thống truyền tín hiệu tham gia vào phản ứng miễn dịch, tình trạng viêm và các hoạt động khác của tế bào. Nhóm Nagoya khảo sát vai trò của IKKβ trong ALS, một vai trò trước đó chưa được nghiên cứu.

Những chức năng rộng hơn này khiến tính chính xác trở thành mối quan tâm thực tiễn quan trọng. Phương pháp điều trị nhằm cải thiện khả năng loại bỏ TDP-43 cần tính đến các chức năng khác của những protein bị nhắm đến. Các nhà nghiên cứu cũng cần xác định mức độ hoạt động nào có lợi và những tế bào nào cần đến hoạt động đó.

Các nghiên cứu xác định những quá trình sinh học cụ thể cần khảo sát: kích hoạt con đường TBK1 và IFNβ, tạo immunoproteasome và biến đổi TDP-43 tại Ser92 nhờ IKKβ. Mục tiêu chung của các hướng nghiên cứu ALS là tăng hiệu quả loại bỏ protein để bảo vệ các nơron dễ tổn thương, đồng thời duy trì chức năng bình thường của tế bào.

Điểm chính

• Các nhà nghiên cứu Đại học Nagoya xác định con đường liên kết TBK1, IFNβ và immunoproteasome với quá trình loại bỏ TDP-43.
• Nhóm nghiên cứu cho rằng hoạt động không đầy đủ của con đường này có thể góp phần khiến protein tích tụ ở người mắc ALS.
• Một nghiên cứu riêng công bố ngày 10 tháng 1 năm 2024 phát hiện IKKβ thúc đẩy phân hủy TDP-43 bằng cách biến đổi protein này, đặc biệt tại Ser92.
• IKKβ tác động có chọn lọc lên TDP-43 trong tế bào chất, không ảnh hưởng đến TDP-43 bình thường trong nhân.
• Các thí nghiệm trên nơron hồi hải mã của chuột cho thấy sự kết tụ protein và tổn thương tế bào đều giảm.
• Một số tập hợp trong mô tủy sống của người mắc ALS mang biến đổi Ser92.
• Cần nghiên cứu thêm về hiệu quả, cách đưa phương pháp vào cơ thể và độ an toàn trước khi có thể phát triển những phát hiện này thành phương pháp điều trị.