Nhóm nghiên cứu Singapore phát triển nanobody E8 nhắm vào sự phát triển của ung thư ở phúc mạc

Phương pháp điều trị thử nghiệm nhắm vào dịch quanh khối u

Các nhà khoa học tại Singapore đã phát triển một nanobody thử nghiệm có tên E8, sau khi phân tích 397 mẫu thuộc 21 loại ung thư nguyên phát và xác định hai protein giúp ung thư phát triển ở lớp niêm mạc ổ bụng. Các thử nghiệm trên mô của 10 bệnh nhân cho thấy khoảng 70% tế bào khối u bị loại bỏ, mở ra cơ sở ban đầu để theo đuổi phương pháp điều trị cho những người có ít lựa chọn.

Nghiên cứu tập trung vào di căn phúc mạc, xảy ra khi ung thư từ một cơ quan như dạ dày, đại tràng hoặc buồng trứng lan đến phúc mạc, lớp màng lót khoang bụng. Theo nhóm nghiên cứu, bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển này có thời gian sống trung bình chưa đến chín tháng.

E8 vẫn đang trong quá trình phát triển. Nhóm nghiên cứu hy vọng có thể bắt đầu thử nghiệm trên người trong vòng năm năm tới; độ an toàn, hiệu quả và bất kỳ lợi ích nào đối với thời gian sống vẫn cần được xác định.

Trung tâm Ung thư Quốc gia Singapore chủ trì chương trình hợp tác với Viện Sinh học Phân tử và Tế bào thuộc Cơ quan Khoa học, Công nghệ và Nghiên cứu, Bệnh viện Đa khoa Singapore và Trường Y Yong Loo Lin thuộc Đại học Quốc gia Singapore. Kết quả nghiên cứu được công bố vào tháng 9 trên tạp chí Molecular Cancer.

Vì sao dịch ổ bụng trở thành mục tiêu điều trị

Cổ trướng, tình trạng tích tụ dịch bất thường trong ổ bụng, là biểu hiện điển hình của ung thư đã lan đến phúc mạc. Dịch tích tụ có thể gây đau. Dịch này cũng chứa các chất giúp tế bào ung thư sống sót và phát triển, khiến nó trở thành một phần của quá trình bệnh chứ không chỉ là triệu chứng gây khó chịu.

Các nhà nghiên cứu Singapore bắt đầu tìm hiểu tình trạng ung thư lan đến màng bụng vào năm 2016. Công trình của họ chuyển hướng chú ý sang môi trường xung quanh khối u, trong đó có dịch bao quanh khối u.

Johnny Ong, tác giả chính của nghiên cứu, đồng thời là trưởng khoa sarcoma, ung thư phúc mạc và ung thư hiếm gặp tại Bệnh viện Đa khoa Singapore và Trung tâm Ung thư Quốc gia Singapore, giải thích cách tiếp cận này:

"Từ đó, chúng tôi có bằng chứng ban đầu cho thấy có thể nhắm vào dịch thay vì tế bào khối u để ngăn khối u phát triển hoặc lan rộng. Chúng tôi đề xuất đưa các 'tác nhân' vào dịch để làm mất khả năng phát triển của tế bào ung thư", ông nói.

Ý tưởng thực tiễn là ngắt sự hỗ trợ mà tế bào ung thư nhận được từ môi trường xung quanh. Khối u cần nhiều hơn các tế bào ác tính để tiếp tục phát triển. Các chất trong dịch lân cận có thể giúp duy trì khối u, qua đó tạo thêm một mục tiêu can thiệp cho các nhà nghiên cứu.

Hai protein được xác định từ 397 mẫu

Nhóm nghiên cứu sử dụng phương pháp định kiểu phân tử để khảo sát protein và các con đường sinh học trong bộ dữ liệu. Định kiểu phân tử là quá trình đo lường các thành phần sinh học trong mẫu nhằm tìm hiểu những quá trình nào đang hoạt động và có thể nhắm đến bằng thuốc.

PAI-1 và S100A10 được xác định là hai yếu tố chủ chốt thúc đẩy sự phát triển của khối u trong dịch cổ trướng. Protein đảm nhiệm nhiều chức năng bên trong và xung quanh tế bào. Trong nghiên cứu này, việc xác định các protein hỗ trợ ung thư phát triển đã giúp các nhà khoa học có những mục tiêu cụ thể để khảo sát.

Sau đó, các nhà nghiên cứu chọn một trong hai protein làm mục tiêu cho nanobody thử nghiệm. E8 được thiết kế để ngăn chặn một protein cụ thể tham gia hỗ trợ ung thư, thay vì tấn công rộng các tế bào phân chia nhanh như hóa trị liệu thông thường.

Việc bộ dữ liệu bao quát 21 loại ung thư nguyên phát cũng phản ánh một đặc điểm quan trọng của di căn phúc mạc: ung thư khởi phát ở các cơ quan khác nhau cuối cùng vẫn có thể lan vào cùng một khoang bụng. Nghiên cứu môi trường chung này giúp nhóm tìm kiếm các cơ chế thúc đẩy tăng trưởng ở những loại ung thư có nguồn gốc khác nhau.

Kết quả của E8 trong các thử nghiệm ban đầu

Nanobody là một đoạn kháng thể nhỏ được thiết kế để nhận diện một mục tiêu cụ thể. Kháng thể hoạt động bằng cách gắn vào các phân tử nhất định; các nhà nghiên cứu có thể tận dụng khả năng này để can thiệp vào hoạt động của protein. E8 áp dụng cách tiếp cận đó với một protein có liên quan đến sự phát triển của khối u trong dịch ổ bụng.

Các nhà khoa học thử nghiệm phương pháp điều trị trên ba hệ thống: tế bào ung thư nuôi cấy trong phòng thí nghiệm, mô hình động vật và các mẫu ung thư ổ bụng tiến triển của người được bảo quản trong hydrogel làm từ axit hyaluronic. Hydrogel là vật liệu có cấu trúc giống thạch, giữ nước và có thể hỗ trợ mô trong quá trình thí nghiệm.

Các thử nghiệm trên mô người sử dụng mẫu của 10 bệnh nhân và cho thấy khoảng 70% tế bào khối u bị loại bỏ. Kết quả này ghi nhận ở các mẫu thử nghiệm. Thử nghiệm trên bệnh nhân là bước tiếp theo cần thiết để đánh giá phản ứng của con người với phương pháp điều trị.

Ong mô tả kết quả trên cả ba hệ thống thử nghiệm:

"Trong cả ba hệ thống, liệu pháp đều ức chế hiệu quả sự phát triển của khối u và gây độc tính ở mức tối thiểu", ông nói.

Nhóm nghiên cứu kỳ vọng phương pháp điều trị nhắm vào một protein cụ thể sẽ ít tác dụng phụ hơn hóa trị liệu thông thường. Các kết quả ban đầu về độc tính là cơ sở để tiếp tục phát triển, còn các thử nghiệm lâm sàng sẽ đánh giá tác động ở người. Lợi ích mà bệnh nhân kỳ vọng là có thêm một cách kiểm soát ung thư với gánh nặng điều trị thấp hơn.

Nhiều bệnh nhân không thể điều trị tích cực

Ong cho biết hóa trị trong phúc mạc tăng thân nhiệt, thường gọi tắt là HIPEC, là phương pháp điều trị tốt nhất hiện nay cho tình trạng này. Phương pháp kết hợp phẫu thuật loại bỏ các khối u nhìn thấy được với hóa trị liệu được làm nóng và đưa vào khoang bụng để tiêu diệt các tế bào ung thư còn sót lại.

Ông cho biết thông thường cứ 10 bệnh nhân thì có 9 người không phù hợp với phương pháp này. Nói cách khác, nhìn chung chỉ khoảng một trong 10 người đủ điều kiện, khiến phần lớn bệnh nhân cần những lựa chọn khác.

E8 đang được phát triển để giải quyết khoảng trống điều trị đó. Mục tiêu là cung cấp một phương pháp điều trị nhắm trúng đích cho những bệnh nhân có ít lựa chọn, có khả năng giảm sự phụ thuộc vào hóa trị lặp lại. Việc phương pháp này có thể kết hợp thế nào với các điều trị hiện có sẽ phụ thuộc vào kết quả phát triển lâm sàng.

Quy mô bệnh cho thấy khoảng trống này rất đáng kể. Ong cho biết mỗi năm có hơn 1,2 triệu ca ung thư phúc mạc được chẩn đoán trên toàn thế giới; ung thư lan đến phúc mạc ở một thời điểm nào đó trong khoảng 70% trường hợp ung thư buồng trứng, 40% ung thư dạ dày và 30% ung thư đại trực tràng.

Trải nghiệm của một bệnh nhân cho thấy nhu cầu có thêm lựa chọn

Yeow Ser Kiang, một kế toán viên đã nghỉ hưu 76 tuổi, được chẩn đoán mắc ung thư buồng trứng giai đoạn ba vào năm 2017. Bà đã phẫu thuật cắt bỏ tử cung và buồng trứng, sau đó trải qua 10 tháng hóa trị.

Sau đó, ung thư tái phát và lan đến phúc mạc. Bà tiếp tục trải qua một số ca phẫu thuật và các đợt hóa trị khác, cho thấy điều trị có thể trở thành một phần lặp đi lặp lại trong cuộc sống sau khi bệnh tái phát.

Yeow đã hiến dịch cổ trướng cho giai đoạn hai của nghiên cứu. Sự đóng góp của bà kết nối trực tiếp công trình trong phòng thí nghiệm với loại dịch mà các nhà nghiên cứu đang tìm cách tìm hiểu và nhắm đến.

Nhờ bệnh nhân hiến mẫu, các nhà khoa học có thể nghiên cứu vật chất lấy trực tiếp từ căn bệnh. Trong dự án này, dịch cổ trướng giúp làm rõ môi trường nơi khối u ổ bụng phát triển, còn mô ung thư được bảo quản tạo thêm một môi trường để thử nghiệm phương pháp điều trị mới.

Từ nghiên cứu bắt đầu năm 2016 đến kế hoạch thử nghiệm trên người

Hiện nhóm nghiên cứu đang phát triển sản phẩm đạt chuẩn lâm sàng, chuẩn bị phương pháp điều trị để có thể sử dụng trong nghiên cứu trên người. Giai đoạn này kết nối công trình thử nghiệm trong phòng thí nghiệm với một sản phẩm phù hợp cho thử nghiệm lâm sàng.

Ong cho biết các nhà nghiên cứu hy vọng bắt đầu thử nghiệm đầu tiên trên người trong vòng năm năm tới. Ông mô tả nanobody này là ứng viên hàng đầu trong nỗ lực phát triển phương pháp điều trị cho bệnh nhân có ít lựa chọn.

Các mốc chính gồm:

• 2016: Nhóm bắt đầu tìm hiểu cách ung thư lan đến màng bụng.
• 2017: Yeow được chẩn đoán mắc ung thư buồng trứng giai đoạn ba; sau đó bà hiến dịch cổ trướng cho nghiên cứu.
• Tháng 9: Kết quả nghiên cứu được công bố trên tạp chí Molecular Cancer.
• Giai đoạn tiếp theo: Phát triển sản phẩm đạt chuẩn lâm sàng, với mục tiêu bắt đầu thử nghiệm đầu tiên trên người trong vòng năm năm.

Thử nghiệm nhằm khảo sát độ an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân. Bước này sẽ xác định liệu những kết quả đáng khích lệ trong phòng thí nghiệm có thể dẫn đến một phương pháp điều trị hữu ích cho người mắc di căn phúc mạc hay không.

Phát hiện này có thể thay đổi điều gì cho bệnh nhân

Jimmy So, giáo sư khoa phẫu thuật tại Trường Y NUS, cho rằng phát hiện này đáng khích lệ vì có thể mở đường cho phương pháp điều trị một biến chứng thường gặp và thường gây tử vong của các bệnh ung thư ổ bụng.

So chia sẻ mục tiêu dành cho bệnh nhân:

Chúng tôi hy vọng nghiên cứu này cuối cùng có thể chuyển hóa thành những lựa chọn điều trị tốt hơn và khơi lại hy vọng cho bệnh nhân đang đối mặt với tình trạng khó khăn này.

Nghiên cứu kết nối hai khía cạnh của vấn đề: xác định những yếu tố giúp khối u phát triển trong dịch ổ bụng và phát triển một loại thuốc được thiết kế để ngăn cản quá trình đó. 397 mẫu giúp xác định các mục tiêu; ba hệ thống thử nghiệm giúp nhóm nghiên cứu kiểm tra phương pháp điều trị được đề xuất.

Với những bệnh nhân phải trải qua phẫu thuật hoặc hóa trị lặp lại, mục tiêu rất cụ thể: có thêm một lựa chọn điều trị giúp kiểm soát sự phát triển của khối u với ít tác hại hơn. E8 đã đạt một cột mốc ban đầu trong thử nghiệm, và kế hoạch chuyển sang thử nghiệm trên người là bước tiếp theo hướng tới mục tiêu đó.

Điểm chính

• Các nhà nghiên cứu Singapore đã phát triển E8, một nanobody thử nghiệm nhắm vào protein hỗ trợ ung thư phát triển trong dịch ổ bụng.
• Phân tích 397 mẫu thuộc 21 loại ung thư nguyên phát đã xác định PAI-1 và S100A10 là những yếu tố thúc đẩy tăng trưởng chủ chốt.
• Các thử nghiệm trên mô của 10 bệnh nhân cho thấy khoảng 70% tế bào khối u bị loại bỏ.
• Theo nhóm nghiên cứu, phương pháp điều trị ức chế sự phát triển của khối u và gây độc tính ở mức tối thiểu trên tế bào trong phòng thí nghiệm, mô hình động vật và mô người được bảo quản.
• Theo Johnny Ong, thông thường cứ 10 bệnh nhân thì có 9 người không phù hợp với phẫu thuật kết hợp hóa trị liệu ổ bụng được làm nóng.
• Các nhà nghiên cứu hy vọng bắt đầu thử nghiệm đầu tiên trên người trong vòng năm năm tới.