Nghiên cứu ung thư đại trực tràng lần theo cách hấp thu kẽm giúp khối u né tránh sự tấn công của hệ miễn dịch

Một con đường vận chuyển kẽm có liên quan đến khả năng né tránh miễn dịch

Nghiên cứu dữ liệu phân tử từ 258 người mắc ung thư đại trực tràng đã xác định một chuỗi sự kiện liên kết việc hấp thu kẽm bên trong tế bào ung thư với tín hiệu ngăn đại thực bào nuốt chúng. Trong các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm, dùng kháng thể chặn tín hiệu này đã khôi phục hoạt động của đại thực bào, gợi mở một mục tiêu điều trị tiềm năng chứ chưa phải liệu pháp đã được xác lập.

Nghiên cứu được công bố trên tạp chí Science Advances ngày 7 tháng 10 năm 2026, do Giáo sư Seong-eun Kim thuộc Đại học Korea và Giáo sư Kwon-il Kim thuộc Đại học Kyung Hee dẫn dắt, với sự tham gia của các nhà nghiên cứu từ Trường Y Harvard. Nghiên cứu liên kết các protein vận chuyển kẽm có tên SLC39 với CDX2, một yếu tố điều hòa hoạt động gene, rồi đến CD24, một protein hiện diện trên bề mặt tế bào ung thư.

Nghiên cứu trên Science Advances của nhóm vượt ra ngoài việc xác định mối liên hệ phân tử. Nghiên cứu kết hợp phân tích mô bệnh nhân, dữ liệu từ từng tế bào, lập bản đồ không gian và các thí nghiệm làm thay đổi hoạt động của những gene cụ thể. Tổng hợp lại, các phương pháp này gợi ý cách một chương trình vận chuyển chất dinh dưỡng có thể góp phần tạo ra môi trường khối u với ít cơ chế phòng vệ miễn dịch hoạt động hơn.

Các nhà nghiên cứu cũng phát triển một dấu ấn kết hợp bảy gene để dự đoán đáp ứng với liệu pháp miễn dịch. Chỉ số hiệu năng được báo cáo là 0,728 cho thấy khả năng phân biệt có ích, nhưng không có nghĩa xét nghiệm dự đoán chính xác kết quả điều trị ở 72,8% bệnh nhân. Cả chiến lược điều trị được đề xuất lẫn dấu ấn dự đoán đều chưa sẵn sàng để được xem là công cụ lâm sàng đã kiểm chứng.

Phân tích 258 bệnh nhân cho thấy điều gì

Phân tích ban đầu khảo sát 258 mẫu ung thư biểu mô tuyến đại tràng từ The Cancer Genome Atlas. Các nhà nghiên cứu tích hợp thông tin về hơn 300 gene mã hóa protein vận chuyển chất tan và 500 gene thúc đẩy ung thư. Dữ liệu bao gồm hoạt động gene, đột biến, thay đổi số bản sao gene và methyl hóa DNA, một biến đổi hóa học có thể ảnh hưởng đến hoạt động gene.

Cách tiếp cận tổng hợp này xác định ba nhóm phân tử được phân loại theo các chương trình vận chuyển. Một nhóm biểu hiện đặc biệt mạnh họ SLC39, trong đó có SLC39A2, SLC39A4, SLC39A5 và SLC39A10. Hồ sơ phân tử của nhóm cho thấy sự gia tăng vận chuyển kẽm và tỷ lệ hiện diện thấp hơn của các tế bào miễn dịch quan trọng.

Nhóm này phần lớn tương ứng với phân nhóm phân tử đồng thuận 2, hay CMS2, một nhóm ung thư đại trực tràng đã được công nhận, có liên quan đến tín hiệu WNT và kiểu hình “sa mạc miễn dịch”. Sa mạc miễn dịch là môi trường khối u có tương đối ít tế bào miễn dịch xâm nhập, chứ không phải hoàn toàn không có hoạt động miễn dịch.

Một điểm phân biệt đáng chú ý là mối liên hệ với tình trạng ức chế miễn dịch vẫn có ý nghĩa thống kê sau khi tính đến độ ổn định vi vệ tinh. Vi vệ tinh là các trình tự DNA ngắn lặp lại, và độ ổn định của chúng là một trong những cách phân loại ung thư. Kết quả gợi ý rằng kiểu vận chuyển kẽm không đơn thuần là một biểu hiện khác của hệ thống phân loại hiện có đó.

Cách hấp thu kẽm trở thành tín hiệu ngăn chặn

Protein SLC39 vận chuyển kẽm vào tế bào chất. Kẽm là vi chất dinh dưỡng thiết yếu, tham gia nhiều quá trình bình thường của tế bào, nhưng nghiên cứu khảo sát điều gì xảy ra khi tế bào ung thư tăng bộ máy vận chuyển kiểm soát việc đưa kẽm vào bên trong. Cơ chế này liên quan đến cách khối u xử lý kẽm, chứ không chứng minh rằng ăn thực phẩm giàu kẽm gây ra tác động tương tự.

Chuỗi sự kiện được đề xuất bắt đầu bằng hoạt động SLC39 tăng lên và lượng kẽm nội bào cao hơn. Điều này có liên quan đến hoạt động mạnh hơn của CDX2, một yếu tố phiên mã giúp điều hòa những gene mà tế bào sử dụng. Sau đó, CDX2 tác động thông qua một vùng DNA điều hòa gọi là enhancer để làm tăng sản xuất CD24.

Enhancer có thể ảnh hưởng đến một gene ngay cả khi nằm cách gene đó một khoảng trên trình tự DNA. Trong nghiên cứu này, các phân tích về cấu trúc và khả năng tiếp cận của DNA ủng hộ mối liên hệ giữa CDX2 với enhancer điều hòa CD24. Dữ liệu từ 25 bệnh nhân cho thấy khả năng tiếp cận enhancer cao hơn có liên hệ với tín hiệu vận chuyển kẽm, hoạt động CDX2 và biểu hiện CD24.

Bước cuối cùng là CD24 tương tác với SIGLEC10 trên tế bào miễn dịch. Tương tác này có thể ức chế hiện tượng thực bào, quá trình đại thực bào nuốt tế bào hoặc vật chất khác. Gọi CD24 là mồi nhử giúp hình dung tác động, nhưng cơ chế thực chất là một tín hiệu phân tử ức chế, chứ không phải đại thực bào thực sự nhầm mọi tế bào ung thư thành tế bào khỏe mạnh.

Bằng chứng từ từng tế bào và các vùng lân cận trong khối u

Các phép đo trên toàn bộ mô trộn lẫn tế bào ung thư với tế bào miễn dịch và các thành phần mô khác. Để xác định con đường được đề xuất hoạt động ở đâu, các nhà nghiên cứu khảo sát hoạt động gene trong 174,547 tế bào riêng lẻ từ 26 bệnh nhân ung thư đại trực tràng.

Mối liên hệ giữa vận chuyển kẽm SLC39, hoạt động CDX2 và biểu hiện CD24 mạnh nhất ở các tế bào biểu mô ác tính, tức tế bào ung thư phát sinh từ lớp niêm mạc ruột. Các quần thể tế bào khác cho thấy mối liên hệ tối thiểu hoặc yếu hơn. Một phân tích bổ sung, trong đó nhóm các tế bào tương tự nhau, giúp xử lý tình trạng dữ liệu thưa có thể xảy ra khi khảo sát từng tế bào riêng lẻ.

Phân tích không gian bổ sung thêm một chiều dữ liệu. Các tế bào ung thư biểu hiện CD24 nằm trong những vùng lân cận có tế bào miễn dịch biểu hiện SIGLEC10, bao gồm đại thực bào có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân, đại thực bào thường trú và tế bào tua. Nghiên cứu liên hệ các vùng này với những chương trình ức chế sự nuốt tế bào và làm thay đổi sự kết dính giữa các tế bào.

Điều này cho thấy cơ chế được đề xuất không chỉ là một thay đổi bên trong một tế bào ung thư riêng lẻ. Cơ chế kết nối bộ máy vận chuyển chất dinh dưỡng của khối u với các tín hiệu trao đổi cùng tế bào miễn dịch lân cận. Tuy vậy, sự gần nhau về không gian và hoạt động gene tương quan không đủ để tự chứng minh từng bước, vì thế các thí nghiệm làm thay đổi con đường này đóng vai trò then chốt trong những phát hiện.

Các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm đã xác lập điều gì

Các nhà nghiên cứu tăng biểu hiện SLC39A4 hoặc SLC39A5 trong một dòng tế bào ung thư đại trực tràng có tên LS174T. Cả hai biện pháp đều làm tăng lượng kẽm nội bào, được đo bằng đầu dò huỳnh quang. Chúng cũng làm tăng CD24 ở cả mức gene lẫn protein, bao gồm lượng CD24 nằm trên màng tế bào.

CDX2 hoạt động mạnh hơn và tập trung nhiều hơn trong nhân, nơi yếu tố này điều hòa gene, dù tổng lượng protein không thay đổi. Điểm khác biệt này rất quan trọng: cơ chế liên quan đến thay đổi hoạt động và vị trí của yếu tố điều hòa, chứ không đơn thuần là tạo ra nhiều yếu tố đó hơn.

Nhóm cũng thử nghiệm con đường này trên tế bào NCIH508, một mô hình có hồ sơ tương tự CMS2 và biểu hiện SLC39A5, CDX2 cùng CD24 tương đối cao. Giảm biểu hiện SLC39A5 hoặc loại bỏ CDX2 làm giảm biểu hiện CD24, qua đó củng cố trình tự con đường được đề xuất.

Trong các thí nghiệm kiểm tra chức năng miễn dịch, biểu hiện SLC39 tăng lên làm giảm khả năng đại thực bào nuốt tế bào ung thư. Chặn CD24 khôi phục quá trình này. Mô tả kết quả chức năng trong phần tóm tắt bài báo, nhóm nghiên cứu viết:

Biểu hiện quá mức SLC39 làm tăng lượng kẽm nội bào và mức CD24, đồng thời làm giảm sự nuốt tế bào do đại thực bào thực hiện, trong khi chặn CD24 khôi phục hiện tượng thực bào.

Kết quả này cung cấp bằng chứng thực nghiệm cho thấy CD24 góp phần vào hiện tượng né tránh miễn dịch được quan sát. Tuy nhiên, kết quả chưa chứng minh kháng thể nhắm vào CD24 sẽ làm khối u nhỏ lại hoặc cải thiện khả năng sống còn ở người.

Vì sao con đường này không giải thích mọi khối u

Các thí nghiệm cũng cho thấy một giới hạn quan trọng. Tăng SLC39A5 trong một dòng tế bào ung thư đại trực tràng khác, HCT116, chỉ làm tăng CD24 yếu hơn nhiều so với ở tế bào LS174T, dù mức tăng biểu hiện protein vận chuyển tương đương.

Các nhà nghiên cứu cho rằng mức biểu hiện CDX2 ban đầu thấp hơn ở HCT116 có thể giúp giải thích sự khác biệt. Họ kết luận con đường này phụ thuộc vào bối cảnh tế bào, thay vì hoạt động như nhau ở mọi loại ung thư đại trực tràng.

Nghiên cứu cũng phân biệt CD24 với CD47, một protein khác có liên quan đến tín hiệu ức chế đại thực bào. Tăng SLC39A4 hoặc SLC39A5 làm tăng CD24 nhưng không kích hoạt phiên mã CD47 trong các tế bào ung thư đại trực tràng được thử nghiệm. Vì vậy, cơ chế liên quan đến kẽm dường như gắn với một chương trình né tránh miễn dịch cụ thể, chứ không làm tăng đồng thời mọi tín hiệu ức chế trên bề mặt tế bào.

Các phân tích tính toán về trạng thái tế bào cho thấy con đường này có liên hệ với trạng thái tế bào ung thư tương tự CMS2, khả năng sống còn thấp hơn và tình trạng kháng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Những phân tích này ước tính các mối liên hệ và khả năng chuyển đổi dựa trên dữ liệu phân tử. Không nên xem chúng là quan sát trực tiếp về việc khối u của một bệnh nhân cụ thể tiến triển qua các trạng thái đó theo thời gian.

Dấu ấn dự đoán gồm bảy gene có thể cho chúng ta biết điều gì

Nghiên cứu còn có một ứng dụng tiềm năng khác: giúp xác định bệnh nhân có khối u kháng liệu pháp miễn dịch. Bài báo mô tả một dấu ấn gồm bảy gene được thử nghiệm trên năm nhóm bệnh nhân ung thư đại trực tràng. Dữ liệu lâm sàng từ 166 bệnh nhân cũng được báo cáo trong phần đánh giá đáp ứng điều trị.

Năm nhóm bệnh nhân và 166 bệnh nhân mô tả những khía cạnh khác nhau của quá trình đánh giá. Không nên cộng các con số này với nhau hoặc cho rằng có năm nhóm riêng biệt, mỗi nhóm gồm 166 người. Thông tin được báo cáo không xác lập cách diễn giải đó.

Diện tích dưới đường cong đặc tính hoạt động của bộ thu nhận, hay AUC, được báo cáo cho dấu ấn này là 0.728. AUC đo khả năng một hệ thống chấm điểm phân biệt hai nhóm kết quả qua nhiều ngưỡng quyết định có thể có. Giá trị 0.5 cho thấy không có khả năng phân biệt hữu ích, trong khi 1.0 biểu thị khả năng phân tách hoàn hảo.

So với các mốc tham chiếu đó, 0.728 cho thấy có khả năng dự đoán nhưng không thể bảo đảm chắc chắn. Đây không phải tỷ lệ phần trăm độ chính xác và cũng không cho bệnh nhân biết xác suất đáp ứng cá nhân. Tính hữu ích trên lâm sàng còn phụ thuộc vào ngưỡng được chọn, số dự đoán sai và việc hiệu năng có được duy trì ở nhóm dân số sẽ sử dụng xét nghiệm hay không.

Mối liên hệ với tình trạng kháng điều trị đưa ra một lời giải thích sinh học cho khả năng hoạt động của dấu ấn: dấu ấn này theo dõi một con đường gắn với tình trạng ức chế miễn dịch. Tuy nhiên, để xác lập rằng xét nghiệm cải thiện quyết định điều trị, cần nhiều hơn việc chứng minh điểm số có liên quan đến kết quả điều trị trước đây.

Những điều cần kiểm chứng trước khi ứng dụng điều trị

Các thí nghiệm với kháng thể ủng hộ CD24 như một mục tiêu tiềm năng, nhưng nghiên cứu vẫn chỉ dựa trên thí nghiệm tế bào và phân tích dữ liệu bệnh nhân. Cần có nghiên cứu trên động vật và thử nghiệm lâm sàng để xác định liệu việc nhắm vào con đường này có an toàn và hiệu quả trên cơ thể sống hay không, và cuối cùng là ở bệnh nhân.

Nghiên cứu xác định hai câu hỏi cụ thể cần tìm hiểu thêm: độc tính của điều trị nhắm vào CD24 và liệu phương pháp này có hiệu quả hơn khi kết hợp với các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch hiện có hay không. Những thuốc đó giải phóng các cơ chế kìm hãm đáp ứng miễn dịch, nhưng phối hợp điều trị không mặc nhiên mang lại kết quả tốt hơn.

Giáo sư Seong-eun Kim mô tả việc chặn con đường này là một cách tiềm năng để khôi phục hoạt động của tế bào miễn dịch chống ung thư và cải thiện hiệu quả liệu pháp miễn dịch. Đây là hướng điều trị được đề xuất, chứ chưa phải kết quả đã được chứng minh ở bệnh nhân. Các bước tiếp theo dự kiến bao gồm đánh giá trên mô hình động vật và xem xét phát triển kháng thể nhắm vào CD24.

Những phát hiện này cũng không phải căn cứ để bệnh nhân hạn chế kẽm trong chế độ ăn hoặc ngừng dùng thực phẩm bổ sung được kê đơn. Thay đổi protein vận chuyển của khối u không tương đương với thay đổi lượng chất dinh dưỡng hấp thu, còn kẽm có những vai trò thiết yếu trong sinh lý bình thường. Nghiên cứu không thử nghiệm thay đổi chế độ ăn như một phương pháp điều trị ung thư.

Công bố, hỗ trợ và các bước tiếp theo

Bài báo được đăng trên Science Advances, tập 12, số 41, với DOI 10.1126/sciadv.aeh2362. Nghiên cứu nhận hỗ trợ từ Quỹ Nghiên cứu Quốc gia Hàn Quốc và Quỹ Hyundai Motor Chung Mong-Koo.

Bài báo và thông báo được công bố theo trình tự sau:

• Ngày 7 tháng 10 năm 2026: Nghiên cứu được công bố trên Science Advances.
• Ngày 8 tháng 10 năm 2026: Đại học Korea thông báo các phát hiện và những ứng dụng điều trị tiềm năng.

Chưa có ngày bắt đầu thử nghiệm lâm sàng, hạn chót tuyển bệnh nhân hay lịch công bố kết quả nghiên cứu trên động vật nào được thông báo liên quan đến những phát hiện này. Bước tiếp theo của nghiên cứu khoa học là xác định liệu việc ngắt con đường này có thể tạo ra hiệu quả điều trị hữu ích mà không gây độc tính không thể chấp nhận hay không.

Đóng góp nổi bật nhất của nghiên cứu là kết nối nhiều tầng bằng chứng: hoạt động của protein vận chuyển, điều hòa gene, tín hiệu giữa các tế bào lân cận và chức năng đại thực bào. Những giới hạn của nghiên cứu cũng rất cụ thể. Con đường này hoạt động khác nhau giữa các mô hình ung thư, dấu ấn dự đoán chưa hoàn hảo, và việc khôi phục khả năng nuốt tế bào trong phòng thí nghiệm chưa phải bằng chứng về lợi ích cho bệnh nhân.

Điểm chính

• Phân tích 258 mẫu ung thư đại trực tràng xác định một kiểu vận chuyển kẽm có liên quan đến hoạt động miễn dịch suy giảm.
• Con đường được đề xuất liên kết việc hấp thu kẽm qua SLC39 với hoạt động CDX2, sự gia tăng CD24 và tín hiệu ức chế thông qua SIGLEC10.
• Chặn CD24 khôi phục khả năng đại thực bào nuốt tế bào ung thư trong các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm.
• Phân tích từng tế bào khảo sát 174,547 tế bào từ 26 bệnh nhân và xác định mối liên hệ mạnh nhất của con đường này ở tế bào ung thư.
• Dấu ấn dự đoán gồm bảy gene được đánh giá trên năm nhóm bệnh nhân, với AUC được báo cáo là 0.728.
• Cơ chế này không hoạt động như nhau trong mọi mô hình tế bào ung thư.
• Vẫn cần nghiên cứu trên động vật và thử nghiệm lâm sàng để đánh giá độ an toàn và hiệu quả điều trị.