Nghiên cứu tại Đài Loan xác định bốn gen trung tâm liên quan đến bệnh tâm thần phân liệt khởi phát trước 18 tuổi

Mạng lưới 58 gen gợi ý bệnh khởi phát sớm hơn

Các nhà nghiên cứu tại Viện Nghiên cứu Y tế Quốc gia Đài Loan đã xác định bốn gen trung tâm tiềm năng có liên quan đến bệnh tâm thần phân liệt khởi phát trước 18 tuổi, dựa trên dữ liệu di truyền của 1.190 bệnh nhân thuộc hai nhóm gia đình độc lập. Các gen COPS6, MRPS7, RUVBL2 và PSMD2 nằm trong mạng lưới 58 gen có hoạt động dự đoán được liên hệ với các triệu chứng khởi phát sớm hơn.

Nghiên cứu được công bố trực tuyến trên tạp chí Molecular Psychiatry ngày 3 tháng 7 năm 2026, kết nối những khác biệt DNA di truyền với hoạt động gen dự đoán trong mô não. Kết quả mở ra hướng nghiên cứu vì sao một số người mắc tâm thần phân liệt ở tuổi vị thành niên, khi não bộ vẫn đang hoàn thiện và bệnh có thể ảnh hưởng đến việc học, nhận thức và đời sống gia đình.

Phát hiện này không phải là xét nghiệm chẩn đoán hay phương pháp điều trị mới. Nghiên cứu chỉ xác định các cơ chế sinh học tiềm năng cần được kiểm chứng thêm. Ngoài ra, có khác biệt về số liệu giữa phần giải thích của viện và tóm tắt bài báo: viện đưa ra tỷ số chênh đã hiệu chỉnh là 1.32 cho điểm số mạng lưới gen, trong khi tóm tắt báo cáo mức 1.22 cho một chỉ số có tên M10sub-GeRS.

Nhóm nghiên cứu gồm nghiên cứu viên cao cấp Wei J. Chen, phó nghiên cứu viên kiêm bác sĩ điều trị Yen Feng Lin và nhà nghiên cứu sau tiến sĩ Ya Wen Jen tại Trung tâm Nghiên cứu Tâm thần kinh của viện. Công trình dựa trên các nghiên cứu gia đình tại Đài Loan được tiến hành từ nhiều thập kỷ trước.

Vì sao tập trung vào triệu chứng trước tuổi trưởng thành?

Ước tính có 6.35 người trên mỗi 1,000 người mắc tâm thần phân liệt trong suốt cuộc đời. Khoảng 8% bệnh nhân xuất hiện triệu chứng trước 18 tuổi. Các triệu chứng có thể gồm hoang tưởng, ảo giác và khó khăn về nhận thức; bệnh khởi phát càng sớm thường đi kèm tình trạng nghiêm trọng hơn và đáp ứng kém hơn với thuốc chống loạn thần.

Jen giải thích rằng khởi phát sớm có liên quan đến tỷ lệ người thân trong gia đình cũng mắc bệnh cao hơn. Vì vậy, nghiên cứu nhóm này có thể giúp các nhà khoa học phát hiện tín hiệu di truyền vốn khó nhận diện hơn khi phân tích chung những bệnh nhân có diễn tiến bệnh rất khác nhau.

Các nghiên cứu song sinh và gia đình ước tính hệ số di truyền của bệnh tâm thần phân liệt vào khoảng 80%. Con số này mô tả mức độ mà khác biệt về tính dễ mắc bệnh trong một quần thể có liên quan đến khác biệt di truyền. Điều đó không có nghĩa gen quyết định 80% bệnh trạng của một cá nhân, hay trẻ em trong gia đình có người mắc bệnh có 80% khả năng sẽ mắc tâm thần phân liệt.

Gánh nặng bệnh tật không chỉ giới hạn ở các triệu chứng loạn thần. Bệnh xuất hiện trong tuổi vị thành niên có thể làm gián đoạn việc học khi năng lực nhận thức vẫn đang phát triển. Bài viết gốc cũng đề cập áp lực học tập và kỳ thị xã hội là gánh nặng đối với bệnh nhân và gia đình. Dù khoảng 30% bệnh nhân tâm thần phân liệt đáp ứng kém với thuốc, tỷ lệ này áp dụng cho bệnh nói chung, không riêng nhóm thanh thiếu niên được khảo sát ở đây.

Hai nhóm gia đình giúp đối chiếu kết quả

Bài viết nghiên cứu của viện mô tả hai nhóm tại Đài Loan có tiền sử bệnh trong gia đình khác nhau. Nghiên cứu Liên kết Gia đình Tâm thần phân liệt Đài Loan tuyển các gia đình có ít nhất hai anh chị em mắc bệnh trong giai đoạn 1998 đến 2002. Nghiên cứu Bộ ba Gia đình trong Hệ gen học về Tâm thần phân liệt tại Đài Loan tuyển bệnh nhân thuộc các gia đình có một người mắc bệnh cùng cha mẹ không mắc bệnh trong giai đoạn 2009 đến 2014.

Phân tích gồm 595 bệnh nhân thuộc các gia đình có nhiều người mắc bệnh: 223 người khởi phát sớm và 372 người khởi phát muộn. Các nhà nghiên cứu chọn thêm 595 bệnh nhân thuộc các gia đình chỉ có một người mắc bệnh, ghép cặp theo giới tính và tuổi khởi phát. Cách này giúp họ đánh giá liệu mối liên hệ có xuất hiện trong nhóm có gánh nặng bệnh tật trong gia đình thấp hơn hay không.

Nhóm 223 bệnh nhân khởi phát sớm chiếm khoảng 37.5% nhóm đầu tiên, tính bằng 223 chia cho 595. Tỷ lệ này cao hơn nhiều so với ước tính 8% ở bệnh nhân tâm thần phân liệt nói chung. Vì vậy, không nên xem các nhóm nghiên cứu được tuyển chọn này là khảo sát đại diện cho dân số về mức độ phổ biến của bệnh khởi phát trong thời thơ ấu hoặc tuổi vị thành niên.

Phần phương pháp của bài báo định nghĩa khởi phát sớm là xuất hiện triệu chứng loạn thần trước 18 tuổi, nhưng phần kết quả lại gọi nhóm này là người từ 18 tuổi trở xuống. Khác biệt về cách diễn đạt này có ý nghĩa với những bệnh nhân xuất hiện triệu chứng đầu tiên đúng năm 18 tuổi và cần được làm rõ khi diễn giải ngưỡng tuổi của nghiên cứu.

Cách DNA được dùng để dự đoán hoạt động của não

Các nhà nghiên cứu không trực tiếp đo hoạt động gen trong não của những người tham gia tại Đài Loan. Họ sử dụng các biến thể DNA được đo bằng bộ vi mạch PsychChip và các mô hình dự đoán xây dựng từ dữ liệu mô não quốc tế để ước tính phần biểu hiện gen chịu ảnh hưởng của biến dị di truyền.

Biểu hiện gen là quá trình tế bào sử dụng thông tin được mã hóa trong DNA. Hệ phiên mã ghi nhận hoạt động RNA, cung cấp thông tin về những gen đang được sử dụng và mức độ hoạt động của chúng. Bằng cách liên kết khác biệt DNA với các kiểu biểu hiện trong mô tham chiếu, các nhà nghiên cứu có thể ước tính biểu hiện gen chịu điều hòa di truyền mà không cần lấy mô não từ bệnh nhân còn sống.

Các bộ dữ liệu tham chiếu lấy từ dữ liệu vỏ não trước trán lưng bên của Hiệp hội CommonMind và dữ liệu vỏ não của GTEx. Bộ dữ liệu CommonMind gồm 254 người mắc tâm thần phân liệt, 52 người mắc rối loạn lưỡng cực và 279 người đối chứng. GTEx đóng góp dữ liệu từ 205 người hiến tặng thuộc dân số chung.

Nhóm nghiên cứu cũng sử dụng kết quả liên kết di truyền với bệnh tâm thần phân liệt từ Hiệp hội Gen học Tâm thần, gồm 76,755 ca bệnh và 243,648 người đối chứng, để gán trọng số cho các tín hiệu biểu hiện dự đoán. Các ước tính có trọng số này tạo thành điểm số nguy cơ biểu hiện gen, hay GeRS.

Cách này khác với điểm nguy cơ đa gen thông thường, hay PRS, vốn kết hợp ảnh hưởng của nhiều biến thể DNA. GeRS tìm cách kết nối biến dị di truyền với hoạt động của những gen cụ thể trong mô liên quan. Tuy nhiên, đây vẫn là kết quả dự đoán, chứ không phải phép đo trực tiếp mọi yếu tố sinh học ảnh hưởng đến não của một người.

Ý nghĩa của Module 10 và các tỷ số chênh

Thay vì chỉ xem xét từng gen riêng lẻ, các nhà nghiên cứu nhóm chúng thành 13 mô-đun đồng biểu hiện đã được xác định. Mô-đun đồng biểu hiện là tập hợp các gen có hoạt động thường biến đổi cùng nhau, gợi ý chúng có chức năng sinh học hoặc cơ chế điều hòa chung.

Module 10 cho thấy mối liên hệ nhất quán nhất với khởi phát sớm ở cả hai nhóm gia đình. Viện mô tả mạng lưới 58 gen và báo cáo rằng mỗi khi điểm số nguy cơ biểu hiện của mạng lưới tăng một độ lệch chuẩn, tỷ số chênh đã hiệu chỉnh là 1.32, ngay cả sau khi tính đến điểm nguy cơ đa gen thông thường.

Nghiên cứu đã công bố báo cáo tỷ số chênh đã hiệu chỉnh là 1.22 đối với M10sub-GeRS, với khoảng tin cậy 95% từ 1.07 đến 1.40. Như vậy, bài viết của viện và tóm tắt trên tạp chí đưa ra các ước tính khác nhau với tên gọi điểm số khác nhau. Không nên trình bày chúng như cùng một kết quả có thể thay thế cho nhau. Trang tạp chí ghi nhận một đính chính đề ngày 3 tháng 8 năm 2026, nhưng thông tin hiện có không xác định được liệu đính chính đó có giải thích chênh lệch này hay không.

Cả hai ước tính đều nói về khả năng khởi phát sớm thay vì muộn ở những người đã được chẩn đoán mắc tâm thần phân liệt. Tỷ số chênh 1.32 nghĩa là khả năng khởi phát sớm cao hơn 32% cho mỗi độ lệch chuẩn của điểm số trong phân tích đó, không phải xác suất mắc tâm thần phân liệt tăng 32 điểm phần trăm. Không con số nào xác định nguy cơ mắc bệnh tuyệt đối của một đứa trẻ.

Bốn gen trung tâm tiềm năng, không phải bốn nguyên nhân đã được chứng minh

Trong mạng lưới 58 gen, các nhà nghiên cứu sử dụng hai phương pháp bổ trợ để xác định những gen giữ vị trí trung tâm. Phân tích Con đường Đổi mới xem xét các mối quan hệ phân tử, trong khi STRING phân tích mạng lưới tương tác protein. COPS6, MRPS7, RUVBL2 và PSMD2 được cả hai phương pháp ưu tiên.

Gen trung tâm là gen giữ vị trí cốt lõi trong mạng lưới đang được phân tích. Đây là tiêu chí giúp xác định gen đáng để nghiên cứu, nhưng không chứng minh rằng thay đổi hoạt động của gen gây ra tâm thần phân liệt hoặc việc nhắm vào gen đó sẽ điều trị bệnh an toàn.

Bài báo cho biết có chín gen được ưu tiên bằng phương pháp Ingenuity và mười gen bằng STRING. Bốn gen được nêu bật là các ứng viên chung, không phải toàn bộ số gen trung tâm được xác định bằng mỗi phương pháp.

Các phân tích chức năng liên hệ mạng lưới gen trung tâm với quá trình phân giải protein, sửa chữa DNA, tái cấu trúc chất nhiễm sắc, dịch mã trong ty thể và tổng hợp aminoacyl tRNA. Những quá trình này giúp tế bào duy trì protein, quản lý thông tin di truyền và tạo ra các thành phần cần thiết cho hoạt động bình thường. Tái cấu trúc chất nhiễm sắc làm thay đổi cách DNA được đóng gói và tiếp cận, còn dịch mã trong ty thể tạo ra protein bên trong các cấu trúc tế bào chịu trách nhiệm cung cấp phần lớn năng lượng.

Đây là những chức năng cơ bản của tế bào, chứ không phải một con đường sinh học đặc thù duy nhất của tâm thần phân liệt. Việc chúng xuất hiện trong phân tích gợi ý cần nghiên cứu thêm về cơ chế điều hòa phối hợp và duy trì hoạt động của tế bào.

Thời điểm phát triển cung cấp thêm manh mối sinh học

Viện báo cáo rằng các gen được nêu bật chủ yếu tập trung ở tế bào thần kinh kích thích, vốn thường làm tăng khả năng các tế bào thần kinh khác truyền tín hiệu. Hoạt động của các gen này phần lớn bắt đầu tăng trong giai đoạn cuối thai kỳ và tiếp tục trong thời thơ ấu lẫn tuổi trưởng thành.

Kiểu hoạt động này phù hợp với khả năng chúng có vai trò trong sự phát triển của não. Tuy nhiên, kết quả không xác định thời điểm quá trình bệnh bắt đầu ở từng bệnh nhân, cũng không cho thấy kiểu biểu hiện gen này chắc chắn dẫn đến triệu chứng ở tuổi vị thành niên.

Phân tích đơn bào cũng liên hệ các gen trung tâm với chức năng của tế bào ít nhánh và mạng lưới điều hòa miễn dịch của tế bào lympho B. Tế bào ít nhánh tạo ra lớp vật liệu cách điện bao quanh sợi thần kinh; tế bào lympho B là tế bào miễn dịch. Những kết quả này mở rộng bức tranh sinh học ra ngoài tế bào thần kinh, nhưng không chứng minh rằng riêng một trong hai loại tế bào gây khởi phát sớm.

Các tác giả nghiên cứu, một nhóm tìm hiểu di truyền học tâm thần và điều hòa gen, mô tả phát hiện trong phần tóm tắt như sau:

Những phát hiện này làm nổi bật các mạng lưới điều hòa gen kết nối tính dễ mắc bệnh do di truyền với cơ chế phân tử trong bệnh tâm thần phân liệt khởi phát sớm, đồng thời có thể góp phần phân tầng nguy cơ và định hướng can thiệp có mục tiêu.

Cách diễn đạt có điều kiện này rất quan trọng. Nghiên cứu ủng hộ việc tiếp tục tìm hiểu các mạng lưới đó, chứ chưa chứng minh chúng có thể định hướng quyết định điều trị.

Cách các nhà nghiên cứu kiểm tra tín hiệu

Bài báo mô tả 1,000 lần mô phỏng sử dụng các tập hợp gen ngẫu nhiên có kích thước tương đương mô-đun được xác định. Giá trị p thực nghiệm là 0.006 và 0.001 ở hai mẫu, ủng hộ kết luận rằng mối liên hệ với mô-đun mạnh hơn mức thường thấy ở các tập hợp ngẫu nhiên tương đương.

Các tác giả cũng kiểm tra một phương pháp được thiết kế để tính đến tình trạng phóng đại thống kê có thể phát sinh khi một đặc điểm chịu ảnh hưởng của nhiều biến thể di truyền. Phân tích độ nhạy này làm suy yếu tín hiệu của từng gen, nhưng không thay đổi đáng kể mối liên hệ ở cấp độ mô-đun. Sự khác biệt đó củng cố trực tiếp hơn kết quả về mạng lưới, thay vì khẳng định từng gen được nêu bật đã được xác lập độc lập là nguyên nhân.

Khả năng dự đoán ở từng cá nhân còn có những hạn chế khác. Trong mô hình tham chiếu CommonMind, hiệu suất dự đoán trung bình giữa các gen là 8%, nhưng khác biệt đáng kể. Bài báo cũng cho biết trong phân tích đó, không có mối liên hệ nào giữa biểu hiện gen dự đoán riêng lẻ với khởi phát sớm đạt ngưỡng ý nghĩa thống kê nghiêm ngặt ở cả hai nhóm.

Do đó, bằng chứng có giá trị nhất ở đây là manh mối về các mạng lưới gen hoạt động phối hợp. Nghiên cứu chưa xác lập ngưỡng sàng lọc đáng tin cậy, tiên lượng cho từng cá nhân hay dấu ấn sinh học đã được kiểm chứng lâm sàng.

Cần làm gì trước khi có thể phát triển phương pháp điều trị?

Các phương pháp điều trị chống loạn thần hiện nay chủ yếu tác động lên những con đường dẫn truyền thần kinh, trong đó có dopamine. Chen cho biết bốn gen ứng viên có thể là điểm khởi đầu để phát triển liệu pháp mới nếu vai trò thực sự của chúng trong quá trình hình thành bệnh và phát triển thần kinh được xác nhận.

Muốn vậy, cần vượt ra ngoài mối liên hệ thống kê. Nghiên cứu tiếp theo phải xác định những thay đổi nào trong hoạt động gen có ý nghĩa, chúng ảnh hưởng ra sao đến các tế bào não đang phát triển và liệu can thiệp vào những quá trình đó có hiệu quả, an toàn hay không. Viện cũng xem các gen còn lại trong mô-đun 58 gen là những ứng viên cần tiếp tục nghiên cứu.

Các mốc thời gian dưới đây phân biệt giai đoạn thu thập dữ liệu kéo dài với thời điểm công bố và đưa tin công khai sau đó:

• 1998 đến 2002: tuyển người tham gia Nghiên cứu Liên kết Gia đình Tâm thần phân liệt Đài Loan.
• 2009 đến 2014: tuyển người tham gia nghiên cứu bộ ba gia đình về tâm thần phân liệt tại Đài Loan.
• Ngày 3 tháng 7 năm 2026: công bố trực tuyến trên Molecular Psychiatry.
• Ngày 3 tháng 8 năm 2026: trang tạp chí ghi nhận đính chính.
• Ngày 12 tháng 10 năm 2026: công bố thông tin rộng rãi về thông báo nghiên cứu của viện.

Không có thông báo nào về thời điểm bắt đầu thử nghiệm lâm sàng, nộp hồ sơ xin cấp phép hay ra mắt xét nghiệm chẩn đoán. Đóng góp trước mắt là xác định cụ thể hơn các ứng viên phân tử có thể giúp giải thích bệnh khởi phát sớm, chứ không phải thay đổi phương pháp chăm sóc bệnh nhân hiện nay.

Điểm chính

• Các nhà nghiên cứu phân tích 1,190 bệnh nhân tâm thần phân liệt thuộc hai nhóm gia đình tại Đài Loan.
• Mạng lưới 58 gen, Module 10, có mối liên hệ nhất quán với khởi phát sớm.
• COPS6, MRPS7, RUVBL2 và PSMD2 được cả hai phương pháp phân tích mạng lưới ưu tiên.
• Viện báo cáo tỷ số chênh đã hiệu chỉnh là 1.32; tóm tắt trên tạp chí báo cáo mức 1.22 đối với M10sub-GeRS.
• Kết quả liên quan đến biểu hiện gen dự đoán và không chứng minh bốn gen này gây ra tâm thần phân liệt.
• Cần kiểm chứng thêm trước khi có thể ứng dụng vào chẩn đoán hoặc điều trị.