Gen CCNB1IP1 cổ xưa có liên quan đến sự mở rộng và hình thành nếp gấp của não linh trưởng

Một gen cổ xưa với vai trò thay đổi trong quá trình phát triển não bộ

Một nucleotide đơn lẻ trong trình tự điều hòa đã giúp tăng hoạt động của một gen cổ xưa trong các thí nghiệm tìm hiểu cách não linh trưởng trở nên lớn hơn và có nhiều nếp gấp hơn. Các nhà nghiên cứu do Shi Lei thuộc Viện Động vật học Côn Minh, Viện Hàn lâm Khoa học Trung Quốc dẫn đầu, xác định CCNB1IP1 là một yếu tố góp phần vào quá trình này, kết nối những thay đổi trong điều hòa gen với tốc độ tăng trưởng nhanh hơn của các tế bào tạo ra nơ-ron.

Nhóm nghiên cứu, phối hợp với các cộng sự quốc tế, phát hiện mức biểu hiện CCNB1IP1 ở khỉ macaque cao hơn ở chuột chù cây và khỉ đuôi sóc, đồng thời cao nhất ở người. Các thí nghiệm sau đó lần theo một chuỗi nguyên nhân khả dĩ: hoạt động điều hòa mạnh hơn làm tăng biểu hiện gen, gen này đẩy nhanh một giai đoạn của chu kỳ phân bào, và các tế bào tiền thân thần kinh nhân lên nhanh hơn. Một số chuột biến đổi gen phát triển các nếp gấp ở vỏ não vốn trơn nhẵn bình thường.

Phát hiện được công bố trên Nature Genetics, mở rộng cách lý giải về tiến hóa não bộ vốn thường tập trung vào những gen mới xuất hiện trong dòng dõi loài người. CCNB1IP1 là một gen cổ hơn, được bảo tồn ở các loài thú. Nghiên cứu cho thấy thay đổi thời điểm và mức độ hoạt động của một gen như vậy cũng có thể góp phần vào quá trình mở rộng dần của tân vỏ não ở linh trưởng.

Sự khác biệt này rất đáng lưu ý. Một gen không nhất thiết phải xuất hiện lần đầu mới đảm nhận vai trò lớn hơn trong quá trình phát triển. Những thay đổi ở DNA lân cận kiểm soát hoạt động của gen có thể làm biến đổi lượng protein mà tế bào tạo ra, từ đó ảnh hưởng đến số lượng và loại tế bào hình thành trong quá trình phát triển não bộ.

So sánh não đang phát triển ở năm loài

Các nhà nghiên cứu so sánh dữ liệu phiên mã từ những lớp khác nhau của vỏ não phôi ở chuột, chuột chù cây, khỉ đuôi sóc, khỉ macaque và người. Phân tích phiên mã đo lượng RNA do các gen đang hoạt động tạo ra, giúp các nhà nghiên cứu so sánh kiểu biểu hiện gen giữa các mô và loài.

Chuột chù cây được dùng làm nhóm ngoài, tức họ hàng gần nhưng nằm ngoài nhóm linh trưởng, giúp các nhà nghiên cứu tìm hiểu đặc điểm nào có thể đã tồn tại trước khi linh trưởng tiến hóa. CCNB1IP1 vốn đã hoạt động trong não chuột chù cây, củng cố kết luận rằng biểu hiện của gen này trong não không chỉ xuất hiện ở người hay thậm chí ở riêng nhóm linh trưởng.

Mức biểu hiện không tăng đồng đều giữa từng loài. Khỉ đuôi sóc, loài có vỏ não phần lớn trơn nhẵn, có mức biểu hiện tương tự chuột chù cây. Mức này cao hơn ở khỉ macaque, loài có vỏ não với các nếp gấp, và đạt cao nhất ở người. Các nhà nghiên cứu cũng tìm thấy mối tương quan thuận giữa mức biểu hiện, trọng lượng não và mức độ gấp nếp của vỏ não.

Shi Lei, nhà nghiên cứu dẫn dắt nhóm tại Viện Động vật học Côn Minh, mô tả mối liên hệ giữa hoạt động của gen và cấu trúc não:

Mức biểu hiện của gen cổ xưa này có tương quan chặt chẽ với mức độ gấp nếp của vỏ não,

Những so sánh này xác lập một mô hình tiến hóa, nhưng chỉ riêng mối tương quan không thể chứng minh hoạt động gen tăng lên gây ra vỏ não lớn hơn hoặc có nhiều nếp gấp hơn. Vì vậy, nghiên cứu chuyển từ so sánh các loài sang thay đổi DNA điều hòa và kiểm tra gen này trong các tế bào đang phát triển cũng như trên chuột.

Vì sao các tế bào tạo ra nơ-ron quan trọng

Nghiên cứu tập trung vào nhóm tế bào tiền thân thần kinh, những tế bào chưa trưởng thành có khả năng phân chia và tạo ra nơ-ron. Ở vỏ não chuột, vốn thường vẫn trơn nhẵn, nơ-ron chủ yếu phát sinh từ các tế bào tiền thân đỉnh trong vùng não thất, một khu vực phát triển nằm cạnh các khoang chứa dịch của não.

Ở linh trưởng, một khu vực khác gọi là vùng dưới não thất lớn hơn nhiều. Khu vực này chứa các tế bào tiền thân đáy, có khả năng tự tăng số lượng và tạo thêm nơ-ron. Tăng số lượng nhóm tế bào này là một cách giúp vỏ não đang phát triển lớn lên.

Nghiên cứu liên hệ mức biểu hiện CCNB1IP1 cao hơn với sự gia tăng sinh sôi của tế bào tiền thân đáy và việc tạo ra nhiều nơ-ron hơn. Điều này đưa ra lời giải thích ở cấp độ tế bào cho mối liên hệ quan sát được giữa các loài: thay đổi hoạt động của gen có thể làm biến đổi nguồn cung tế bào để hình thành vỏ não.

Sự mở rộng và gấp nếp có liên quan, nhưng không phải là những phép đo có thể thay thế cho nhau. Các nếp gấp giúp bề mặt vỏ não lớn hơn nằm gọn trong hộp sọ. Nghiên cứu khảo sát cách một thay đổi phân tử có thể góp phần vào cả sự phát triển mô lẫn quá trình hình thành nếp gấp, nhưng không chứng minh gen này là yếu tố duy nhất quyết định một trong hai đặc điểm.

CRE1 hoạt động như một công tắc điều hòa

Các nhà nghiên cứu xác định một trình tự điều hòa có tên CRE1, góp phần thúc đẩy mức biểu hiện CCNB1IP1 tăng cao. Đây là một yếu tố điều hòa cis, tức một đoạn DNA ảnh hưởng đến hoạt động của gen nằm trên cùng phân tử DNA, thay vì mã hóa chính protein đó.

So sánh một đoạn lõi trong trình tự này cho thấy hoạt động điều hòa tăng dần từ chuột chù cây qua khỉ và vượn đến người. Mô hình này tương ứng với xu hướng tăng tổng thể của mức biểu hiện CCNB1IP1, hướng sự chú ý vào các yếu tố kiểm soát gen thay vì chỉ vào sự hiện diện của gen.

Một vị trí trong đoạn lõi đặc biệt đáng chú ý. Trình tự ở người mang nucleotide G, còn ở tinh tinh và các loài linh trưởng khác là A. Thay G bằng A trong trình tự của người làm giảm hoạt động điều hòa. Thay theo chiều ngược lại trong trình tự của tinh tinh làm tăng hoạt động.

Các thí nghiệm thay thế theo cả hai chiều cho thấy khác biệt một nucleotide này ảnh hưởng đến chức năng của trình tự. Các dự đoán và thí nghiệm xác nhận chỉ ra rằng thay đổi này làm biến đổi khả năng gắn của hai yếu tố phiên mã, tức các protein bám vào DNA và giúp kiểm soát hoạt động của gen.

Xóa toàn bộ trình tự điều hòa bằng chỉnh sửa gen cũng làm giảm biểu hiện CCNB1IP1. Kết hợp lại, các thí nghiệm thay thế và xóa trình tự củng cố vai trò của CRE1 trong việc kiểm soát mức độ biểu hiện của gen. Tuy nhiên, chúng không chứng minh rằng một thay đổi DNA duy nhất ở người giải thích toàn bộ những khác biệt điều hòa tích lũy trong quá trình tiến hóa của linh trưởng.

CCNB1IP1 thúc đẩy chu kỳ tế bào như thế nào

CCNB1IP1 mã hóa một enzyme ligase ubiquitin, có chức năng gắn các dấu ubiquitin lên protein đích. Những dấu này có thể hướng protein đến bộ máy phân hủy của tế bào. Trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu phát hiện CCNB1IP1 thúc đẩy quá trình phân hủy một yếu tố phiên mã tham gia điều hòa chu kỳ tế bào.

Hệ quả là pha G1 ở các tế bào tiền thân thần kinh ngắn hơn. G1 là khoảng thời gian tế bào phát triển và chuẩn bị trước khi sao chép DNA. Rút ngắn giai đoạn này có thể giúp tế bào tiền thân trải qua chu kỳ phân bào nhanh hơn.

Bản tiền ấn phẩm nghiên cứu CCNB1IP1 của các tác giả, đăng ngày 9 tháng 12 năm 2024, mô tả cụ thể việc tăng số lượng tế bào tiền thân thần kinh thông qua rút ngắn pha G1. Phần tóm tắt liên hệ cơ chế này với sự gia tăng biểu hiện gen trong tiến hóa, cũng như các đặc điểm về học tập và trí nhớ ở mô hình chuột.

Vì vậy, chuỗi cơ chế được đề xuất cụ thể hơn mối liên hệ đơn thuần giữa một gen với kích thước não. Hoạt động CCNB1IP1 tăng thúc đẩy phân hủy một yếu tố điều hòa chu kỳ tế bào, rút ngắn giai đoạn chuẩn bị phân bào và làm tăng sự sinh sôi của tế bào tiền thân. Sau đó, nhiều tế bào tiền thân hơn có thể tạo ra nhiều nơ-ron hơn, đem lại một cơ chế khả dĩ cho sự mở rộng vỏ não.

Một số chuột biến đổi gen phát triển nếp gấp vỏ não

Để kiểm tra liệu gen này có thể làm thay đổi quá trình phát triển não ở động vật hay không, nhóm nghiên cứu tạo ra những con chuột biểu hiện phiên bản CCNB1IP1 của người trong các tế bào tiền thân thần kinh bằng phương pháp knock-in có điều kiện. Phương pháp này đưa một gen vào bộ gen đồng thời kiểm soát những tế bào mà gen đó được kích hoạt.

Một số con chuột này phát triển các cấu trúc nếp gấp vỏ não dù vỏ não chuột vốn thường trơn nhẵn. Các nhà nghiên cứu cũng quan sát thấy chỉ số hồi não khu vực tăng, đây là thước đo mức độ gấp nếp, cùng với số lượng nơ-ron ở các lớp trên của vỏ não tăng lên.

Cần lưu ý sự khác biệt giữa một số con vật và tất cả các con vật. Kết quả cho thấy can thiệp này có thể tạo ra nếp gấp trong điều kiện thí nghiệm, chứ không có nghĩa là mọi con chuột biến đổi gen đều phát triển cùng kiểu giải phẫu hoặc não của chúng trở nên tương đương não linh trưởng.

Số lượng nơ-ron lớp trên tăng cũng cung cấp thêm thông tin ngoài những nếp gấp có thể quan sát được. Điều này liên hệ kết quả giải phẫu với sự thay đổi trong quá trình tạo nơ-ron, phù hợp với các thí nghiệm trước đó về sự sinh sôi của tế bào tiền thân. Nhìn chung, các kết quả củng cố lập luận rằng CCNB1IP1 có thể ảnh hưởng đến quá trình phát triển vỏ não, chứ không chỉ đánh dấu sự khác biệt giữa các loài.

Cần diễn giải thận trọng kết quả về học tập và trí nhớ

Các báo cáo cho biết chuột biến đổi gen có kết quả tốt hơn trong các bài kiểm tra học tập và trí nhớ. Bản tiền ấn phẩm diễn đạt thận trọng hơn, cho biết mô hình này thể hiện những đặc điểm gắn với khả năng học tập và trí nhớ được cải thiện. Bản tường thuật rộng hơn về các thí nghiệm mô tả những khác biệt trong một số nhiệm vụ nhận thức cụ thể và cho rằng cần nghiên cứu thêm.

Các mô tả này ủng hộ khả năng có tác động đến hành vi, nhưng khác nhau về mức độ khẳng định. Khi không có điểm số, cỡ mẫu hoặc mô tả chi tiết từng nhiệm vụ ở đây, chưa thể đánh giá mức độ và phạm vi cải thiện được báo cáo. Kết quả tốt hơn trong một số bài kiểm tra trên chuột không chứng minh rằng các con vật có được năng lực nhận thức của con người.

Chỉ riêng mức độ gấp nếp của vỏ não không quyết định trí thông minh. Nghiên cứu liên hệ việc điều hòa gen, sự tăng sinh tế bào, giải phẫu và hành vi, nhưng không xác định thay đổi nào trong quá trình phát triển gây ra khác biệt về hành vi. Để làm rõ điều đó cần nghiên cứu thêm về các kết nối thần kinh và chức năng của những mạch thần kinh đã thay đổi.

Lời giải thích tiếp tục được hoàn thiện, cùng mốc thời gian công bố

Nghiên cứu bổ sung một gen cổ xưa vào nhóm cơ chế được xem xét trong quá trình tiến hóa vỏ não ở linh trưởng. Phát hiện này không thay thế các kết quả về những gen chỉ có ở người. Thay vào đó, nó ủng hộ cách lý giải rằng cả gen mới tiến hóa lẫn những thay đổi trong điều hòa gen cổ hơn đều có thể góp phần vào quá trình này.

Sự phân biệt đó phù hợp với kết quả so sánh. Vỏ não mở rộng trong nhiều nhánh tiến hóa của linh trưởng, chứ không chỉ sau khi dòng dõi loài người xuất hiện. Một hệ thống điều hòa có hoạt động khác nhau giữa chuột chù cây, khỉ, vượn và người đem lại cách khảo sát mô hình rộng hơn này.

Hồ sơ công bố cũng phân biệt bản thảo ban đầu với bài báo được đăng trên tạp chí sau đó:

• Ngày 9 tháng 12 năm 2024: Bản tiền ấn phẩm được đăng với DOI 10.1101/2024.12.08.627376. Khi đó, bản thảo chưa qua bình duyệt.
• Công bố sau đó: Trang của bản tiền ấn phẩm ghi nhận một phiên bản đã qua bình duyệt được đăng sau đó trên Nature Genetics.

Không nên nhầm tình trạng của bản tiền ấn phẩm tại thời điểm đăng với tình trạng của bài báo được công bố sau đó trên tạp chí. Luận điểm chính của nghiên cứu là những thay đổi trong biểu hiện CCNB1IP1 có thể đã góp phần vào quá trình tiến hóa não bộ dần dần ở linh trưởng, một kết luận hẹp hơn nhiều so với việc xác định một nguyên nhân duy nhất của trí thông minh con người.

Những vấn đề vẫn cần được xác lập

Một số câu hỏi vẫn chưa được giải đáp. Vai trò nhân quả của các yếu tố phiên mã liên quan đến CRE1 cần được kiểm nghiệm thêm trong quá trình phát triển vỏ não ở linh trưởng. Tác động của CCNB1IP1 đến kết nối thần kinh và các chức năng nhận thức cụ thể cũng cần được nghiên cứu kỹ hơn.

Phát hiện này có thể gợi mở hướng nghiên cứu các rối loạn phát triển thần kinh vì xác định được một cơ chế ảnh hưởng đến sự phân chia của tế bào tiền thân và quá trình tạo nơ-ron. Đây là một hướng nghiên cứu, không phải bằng chứng về phương pháp điều trị, xét nghiệm chẩn đoán hay vai trò đã được chứng minh trong một rối loạn cụ thể.

Những tường thuật này chưa công bố ngày tiến hành thí nghiệm tiếp theo hay lịch trình lâm sàng. Đóng góp trước mắt là một chuỗi bằng chứng nối DNA điều hòa, biểu hiện gen, sự phân chia tế bào và giải phẫu vỏ não. Mức độ cơ chế này góp phần tạo nên khác biệt giữa từng loài linh trưởng vẫn cần được xác lập.

Điểm chính

• Các nhà nghiên cứu do Shi Lei dẫn đầu liên hệ gen cổ xưa CCNB1IP1 với sự mở rộng và hình thành nếp gấp của vỏ não linh trưởng.
• Mức biểu hiện ở chuột chù cây và khỉ đuôi sóc tương tự nhau, cao hơn ở khỉ macaque và cao nhất ở người.
• Trình tự điều hòa CRE1 kiểm soát biểu hiện gen; trong các thí nghiệm, khác biệt từ A sang G ảnh hưởng đến hoạt động của trình tự.
• CCNB1IP1 rút ngắn pha G1 của tế bào tiền thân thần kinh và làm tăng sự sinh sôi của chúng.
• Một số chuột biến đổi gen phát triển nếp gấp vỏ não và tạo ra nhiều nơ-ron ở các lớp trên hơn.
• Các tác động đến học tập và trí nhớ đã được báo cáo, nhưng chỉ riêng mức độ gấp nếp không quyết định trí thông minh.
• Bản tiền ấn phẩm đăng vào tháng 12 năm 2024 trước khi nghiên cứu được công bố trên Nature Genetics.